Palmer et al. 2023 – Um resumo para as famílias

Você ou um ente querido tem um diagnóstico de doença relacionada ao CLCN4? Mantenha-se informado sobre as pesquisas mais recentes com o nosso resumo familiar do artigo científico mais recente intitulado“Functional and clinical studies reveal pathophysiological complexity of CLCN4-related neurodevelopmental condition“, de Palmer et al. 2023. Esse resumo detalha as principais descobertas e implicações da pesquisa em um formato fácil de digerir para que qualquer pessoa possa entender esse último avanço. Você está procurando uma descrição ainda mais curta? Clique aqui ou role até o final desta página para ver um ótimo resumo instantâneo!

Principais pontos de lembrete

A condição de neurodesenvolvimento relacionada ao CLCN4(CLCN4-NDC) é causada por variantes ou “alterações” no gene CLCN4, localizado no cromossomo X.
O gene CLCN4 fornece instruções para a produção de uma proteína chamada ClC-4.
Algumas alterações no gene CLCN4 afetam a forma como a proteína ClC-4 funciona dentro das células do corpo de um indivíduo afetado.
Acredita-se que essa proteína tenha papéis importantes na função das células cerebrais e nervosas.
No entanto, ainda temos mais a aprender sobre todas as funções da proteína ClC-4.
Até o momento, os principais sintomas da CLCN4-NDC afetam o sistema neurológico. Eles podem incluir dificuldades de aprendizagem, epilepsia, condições comportamentais, inclusive autismo, e diferenças no controle do movimento e do tônus corporal.
Alguns indivíduos com CLCN4-NDC têm outros problemas de saúde, inclusive dificuldades de alimentação, refluxo, constipação e dificuldades para ganhar peso.

O que foi feito antes

Em 2018, a Dra. Emma Palmer, a Dra. Vera Kalscheuer e seus colegas forneceram uma descrição das características genéticas e clínicas de 52 indivíduos com CLCN4-NDC. Suas descobertas estão resumidas abaixo:

As principais características clínicas dos indivíduos com CLCN4-NDC são deficiência intelectual, condições comportamentais e psiquiátricas e epilepsia. Também podem ocorrer alterações na substância branca do cérebro e diferenças no controle do movimento (distúrbios do movimento).
O impacto sobre as mulheres parece variar de acordo com o fato de elas serem a primeira pessoa da família a ter a alteração genética do CLCN4(de novo) ou de terem herdado a alteração genética de um dos pais, sendo que aquelas com alteração genética de novo parecem ser mais gravemente afetadas.
Todos os homens com uma alteração genética CLCN4 desenvolvem alguns sintomas, mas o número e a gravidade desses sintomas variam entre os indivíduos.
Eles descreveram os diferentes “tipos” de variantes do gene CLCN4 e começaram a investigar se e como essas variantes podem afetar a função da proteína ClC-4.

Esse trabalho foi o ponto de partida para o trabalho apresentado na nova publicação, Palmer et al. 2023, resumida abaixo:

Objetivos do novo artigo…Palmer et al. 2022

Objetivo 1. Investigar as características genéticas e clínicas de um grupo maior de indivíduos com variantes do CLCN4.

Por que isso é importante?

Há poder nos números! Ao analisar um número maior de pacientes, podemos obter uma imagem melhor e mais representativa da doença, de suas características e de como os sintomas da doença podem mudar com o tempo.

Objetivo 2. Investigar a variedade de variantes do gene CLCN4, seu efeito na função da proteína e como elas se relacionam com os achados clínicos nos pacientes.

Por que isso é importante?

Nem todas as variantes do gene CLCN4 levam à CLCN4-NDC. Há muitos indivíduos saudáveis não afetados com variantes no gene CLCN4 cuja proteína ClC-4 funciona muito bem.
Compreender quais variantes genéticas afetam a função da proteína ClC-4 e causam a doença é essencial para fornecer às famílias informações precisas sobre as implicações da alteração do gene CLCN4 que elas ou seus entes queridos carregam.
Diferentes variantes do gene CLCN4 podem ter efeitos diferentes sobre a função da proteína ClC-4. A investigação das ligações entre alterações genéticas específicas, seus efeitos sobre a proteína ClC-4 e como elas se relacionam com a presença e a gravidade dos sintomas ajudará a fornecer informações importantes às famílias afetadas e facilitará o desenvolvimento de possíveis terapias.

De modo geral, na nova publicação, os autores buscaram expandir seu trabalho anterior, mas analisando um grupo maior de indivíduos com CLCN4 alterações genéticas. Por meio de um esforço colaborativo e internacional com clínicos de todo o mundo, eles forneceram dados clínicos de 56 novas famíliase, por meio de uma revisão de casos novos e previamente publicados, eles resumiram as características de 122 indivíduos com CLCN4 alterações genéticas, a maior coorte até o momento. Por fim, eles analisaram as efeitos de 59 variantes diferentes do gene CLCN4 na função do ClC-4.

O que eles encontraram

1. Resumo das características clínicas (*porcentagens fornecidas para o número total de casos relatados; 56 novos indivíduos + indivíduos relatados anteriormente)

Dificuldades de aprendizado – são a característica clínica mais comum em homens (na maioria das vezes, os homens têm deficiência intelectual moderada a grave, mas às vezes as dificuldades de aprendizado são limítrofes ou leves). Nas mulheres, a previsão da função cognitiva é muito mais difícil. Indivíduos com variantes de novo geralmente apresentam dificuldades de aprendizado mais significativas, mas nem sempre é esse o caso.

Dificuldades de fala e linguagem – 100% dos homens apresentam atraso na fala e na linguagem. O atraso na fala e na linguagem afeta a maioria (95%) das mulheres com variantes de novo, mas menos de 15% das mulheres com variantes herdadas ou variantes que ainda não sabemos se são herdadas ou de novo.

Condições comportamentais e de saúde mental – as condições mais comuns são

transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH/hiperatividade/impulsividade/inquietação (30% de todos os homens; 35% das mulheres com uma variante de novo );
transtorno do espectro do autismo. Isso foi diagnosticado em 25% de todos os homens e 30% das mulheres com variantes de novo ;
comportamentos desafiadores/explosões de raiva (28% homens, 30% mulheres com variantes de novo );
ansiedade (17% dos homens; 45% das mulheres com variantes de novo; 8,1% das mulheres com variantes herdadas/herança desconhecida).

Menos frequentes, mas também observados, são o comportamento obsessivo compulsivo (10% homens, 10% mulheres com variantes de novo ), depressão/transtorno bipolar (8,6% homens, 5% mulheres com variantes de novo ).

Epilepsia – afeta 60% de todos os homens, 25% das mulheres com variantes de novo. O início das crises epilépticas ocorre normalmente nos primeiros 3 anos de vida (mas há alguns indivíduos que desenvolveram a doença no início da adolescência). Os tipos mais comuns de crises são as crises generalizadas de ausência e tônico-clônicas e as crises de início focal. A epilepsia geralmente é fácil de tratar com medicamentos anti-convulsivos, mas em alguns indivíduos pode ser mais difícil e exigir vários tratamentos. Até o momento, não há uma relação clara entre a gravidade da epilepsia e a gravidade das dificuldades de aprendizado.

Até o momento, nenhum medicamento anti-convulsivo específico demonstrou ser mais útil no controle de convulsões em indivíduos com CLCN4-NDC.

Diferenças cerebrais – a neuroimagem (ressonância magnética ou tomografia computadorizada do cérebro) mostrou diferenças na estrutura do cérebro em pouco menos de 70% dos homens e 60% das mulheres com variantes de novo. Os achados mais comuns foram alterações na substância branca do cérebro (57% dos homens; 30% das mulheres com variantes de novo ) e anormalidades do corpo caloso, que é um trato de substância branca que conecta as duas metades do cérebro (40% dos homens; 23,5% das mulheres com variantes de novo ). Nenhuma dessas diferenças cerebrais necessitou de cirurgia ou tratamentos específicos.

Outros sintomas neurológicos – hipotonia infantil (tônus muscular fraco) foi relatada em cerca de 40% dos homens e 55% das mulheres com variantes de novo. Os sintomas neurológicos de início mais tardio incluíram tremor, ataxia (marcha instável), hipercinesia (movimentos muito rápidos) ou movimentos estereotipados (repetitivos, incomuns), outras alterações na marcha, como andar com uma postura curvada, ou espasticidade progressiva (aumento do tônus), observados em 26% dos homens e 40% das mulheres com variantes de novo.

Problemas gastrointestinais – afetaram muitos indivíduos. Os sintomas incluíam refluxo gastrointestinal (15% homens, 25% mulheres com variantes de novo ); constipação (15% homens, 35% mulheres com variantes de novo ); dificuldades de alimentação (17% homens, 55% mulheres com variantes de novo ).

Problemas de crescimento – O ganho de peso lento afetou cerca de 15% dos homens e 30% das mulheres com variantes de novo. Alguns indivíduos tinham baixa estatura (15% dos homens e 30% das mulheres com variantes de novo ). A microcefalia progressiva (circunferência da cabeça menor do que o normal) foi mais comum em mulheres com variantes de novo (cerca de 70%) do que em homens (cerca de 20%)

Outros achados – outras características clínicas menos comumente observadas incluem escoliose (oscilação da coluna vertebral), pés planos e/ou articulações frouxas, distúrbios do sono, otite média com efusões (infecções do ouvido médio) e estrabismo.

Entretanto, outros órgãos, como o coração, os rins e o fígado, não parecem ser afetados em indivíduos com CLCN4-NDC. Não houve evidência de aumento do risco de cânceres.

2. Resumo da análise das variantes do gene CLCN4 e seu efeito na função da proteína ClC-4

Os possíveis efeitos das variantes do gene CLCN4 sobre a função da proteína ClC-4 foram investigados por meio de uma técnica que permite aos cientistas comparar a função da ClC-4 “alterada” encontrada em pacientes com uma ClC-4 que funciona normalmente. Esse método permite que os pesquisadores não apenas determinem se a proteína ClC-4 alterada está funcionando de forma diferente, mas também de que maneira (por exemplo, se não está funcionando, se está funcionando menos, se está funcionando de uma maneira diferente). Esse conhecimento é muito importante para os esforços de desenvolvimento de terapias eficazes para a CLCN4-NDC.

A figura abaixo, obtida da nova publicação, mostra um esquema da proteína ClC-4 (em cinza), com cada ponto representando uma variante da proteína ClC-4 encontrada em 59 dos pacientes incluídos no estudo, e com as diferentes cores indicando como essa alteração específica afetou a função da proteína. De modo geral, os resultados revelaram uma variedade maior de impactos sobre a função da ClC-4 do que a descrita anteriormente, destacando a complexidade da CLCN4-NDC e fornecendo percepções importantes para orientar outros esforços de pesquisa.

Quais são as implicações das descobertas?

Embora seja necessário mais trabalho, a publicação amplia significativamente nosso conhecimento sobre as diferentes variantes do gene CLCN4 existentes e como algumas delas afetam a função da proteína ClC-4. Agora temos informações clínicas resumidas sobre um grupo muito maior de indivíduos, 122 pessoas, com CLCN4-NDC. Isso nos ajuda a entender melhor como a CLCN4-NDC se apresenta em indivíduos diagnosticados e a fornecer diretrizes de gerenciamento atualizadas para os médicos (leia-as aqui).

O que vem a seguir?

Mais pesquisas! Embora essa nova publicação tenha aumentado significativamente nosso conhecimento sobre o CLCN4-NDC, é necessário mais trabalho para continuar aprendendo sobre o espectro das variantes do gene CLCN4 e suas implicações na função da proteína e nos sintomas clínicos. Quanto mais entendermos sobre a função da ClC-4 e da CLCN4-NDC, mais chances teremos de encontrar opções terapêuticas eficazes.

Você pode me ajudar?

Sim, você pode! Se você ou um familiar próximo tiver um diagnóstico de CLCN4-NDC, você pode nos ajudar a saber mais sobre a doença participando do registro de pacientes com CLCN4, organizado pela Simons Searchlight. Você pode saber mais sobre o registro e como se inscrever aqui!

Você também pode ajudar doando ou nos ajudando a arrecadar fundos para que possamos continuar apoiando a tão necessária pesquisa científica sobre a doença relacionada ao CLCN4.

Obrigado a você pelos autores

Em nome da comunidade CLCN4, gostaríamos de agradecer aos autores do artigo, com uma menção especial à Dra. Emma Palmer, à Dra. Vera Kalscheuer e ao Dr. Michael Pusch, que lideraram os esforços e o trabalho que resultaram nesta publicação e ajudaram a preparar este resumo. Um grande obrigado a Natalie Grainger (UNSW) por seu trabalho fantástico na produção do resumo instantâneo.

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