O fenótipo clínico da condição relacionada ao CLCN4 pode incluir deficiência intelectual ou dificuldades específicas de aprendizagem, características autistas, maior chance de depressão e ansiedade, hipotonia infantil, epilepsia, distúrbios motores, incluindo distúrbios da marcha, alterações na substância branca em imagens cerebrais, dificuldades alimentares, baixa estatura/falha no crescimento e anormalidades funcionais do intestino.

Até agora, foram publicadas informações clínicas sobre 122 pessoas com uma alteração no gene CLCN4 (veja as publicações). Mais pessoas vão ser diagnosticadas à medida que os testes genômicos forem mais usados para deficiência intelectual não diagnosticada.

Até agora, essa condição sempre foi totalmente penetrante nos homens afetados. Mas, a gravidade dos sintomas pode variar bastante dentro de uma família. A presença de uma doença convulsiva difícil de tratar geralmente está associada a um fenótipo mais grave.
As principais características clínicas dos homens e mulheres publicados estão resumidas abaixo:
1. Deficiência intelectual (DI): presente em 100% dos homens afetados. A gravidade da deficiência intelectual varia de limítrofe (1/30: 3%) a leve (7/30: 23%), moderada (9/30: 30%) e grave/profunda (13/30: 43%). A linguagem expressiva e receptiva é geralmente uma área de preocupação especial.

2. O distúrbio convulsivo foi diagnosticado em 53% dos homens afetados. As convulsões foram bem controladas em 44% dos que tinham convulsões e intratáveis à politerapia em 55% dos que tinham convulsões. A semiologia das convulsões pode variar de convulsões pouco frequentes, bem controladas com monoterapia, a epilepsia grave intratável de início infantil, mesmo dentro de uma família. Os tipos de convulsões relatados incluem espasmos infantis, ausências, mioclônicas, tônicas, parciais complexas e tônico-clônicas generalizadas. Os achados de EEG relatados incluíram picos focais, picos multifocais e desaceleração generalizada do fundo.

3. Problemas comportamentais/distúrbios de saúde mental (19/30 (63%). Alguns homens foram descritos como tendo uma personalidade amigável, sem comportamentos desafiadores significativos ou problemas de saúde mental, mas 63% foram descritos como tendo problemas comportamentais ou de saúde mental significativos, incluindo comportamento hetero e autoagressivo, comportamento autista ou obsessivo-compulsivo repetitivo e hiperatividade. Sintomas depressivos ou de ansiedade foram relatados em 24% dos homens, incluindo um diagnóstico de transtorno bipolar.

4. Sintomas neurológicos adicionais Infância: hipotonia foi relatada em 9 homens de 7 famílias. Outros sinais neurológicos relatados na infância incluíram estrabismo (3 homens), deficiência visual cortical (2 homens), anormalidade na marcha (1 homem), movimentos coreiformes nos membros superiores (1 homem) e espasticidade progressiva nos membros superiores/generalizada na infância (2 homens). Ataxia progressiva e/ou espasticidade dos membros inferiores foram descritas após a terceira década em 4 homens de 2 famílias. Dados longitudinais adicionais serão necessários para avaliar a frequência dos sintomas neurológicos progressivos em homens afetados.

5. Anomalias na neuroimagem/neuropatologia foram observadas em 8 homens testados de 6 famílias. Mas, muitos homens não fizeram neuroimagem: a ressonância magnética do cérebro estava normal em mais 4 homens. Anomalias na substância branca e atrofia cortical eram características: leucomalácia periventricular e/ou dilatação ventricular foram observadas na infância, com características adicionais de mielinização tardia e hipoplasia do corpo caloso na primeira infância e atrofia cortical na meia-idade e na velhice.

6. Parâmetros de crescimento e dismorfismo As características comuns em homens mais velhos incluem um rosto comprido com nariz reto e queixo pontudo, que fica mais “quadrado” com a idade, e uma parte média do rosto relativamente plana. As características faciais não são tão marcantes em homens mais jovens. Os parâmetros de crescimento geralmente estão dentro da faixa normal, mas muitos homens mais velhos têm um corpo magro e já foram observados casos de microcefalia e macrocefalia.

7. Características adicionais Não foram relatados padrões consistentes de sintomas extra-neurocognitivos, e muitas características são comumente observadas em crianças com DI de outras causas: incluindo refluxo gastroesofágico e dificuldades alimentares precoces. Escoliose, criptorquidia e hérnia inguinal foram ocasionalmente relatadas.

O fenótipo em mulheres com variantes familiares do CLCN4 tem sido relatado como extremamente variável, variando de aparentemente completamente não afetadas a gravemente afetadas, mesmo dentro de uma mesma família. Duas portadoras obrigatórias de uma família apresentaram dificuldades sutis de aprendizagem/comportamentais. Uma mulher heterozigótica de outra família apresentava DI grave, distúrbio convulsivo intratável, atrofia cerebral e espasticidade e ataxia progressivas. Nenhum diagnóstico alternativo foi encontrado para essa mulher gravemente afetada.

O fenótipo nas 5 mulheres heterozigotas relatadas com variantes de novo foi considerado mais grave e consistente com o fenótipo em homens hemizigotos.

1. Deficiência intelectual
Uma mulher afetada tinha deficiência intelectual limítrofe, duas tinham deficiência intelectual moderada e duas tinham deficiência intelectual grave-profunda; mais uma vez, o desenvolvimento da linguagem, especialmente a linguagem expressiva, foi apontado como uma área de preocupação especial.

2. Transtorno convulsivo
Duas meninas com variantes de novo têm transtornos convulsivos de gravidade variável.

3. Condições comportamentais/de saúde mental
Duas meninas têm comportamentos autolesivos, uma foi avaliada como emocionalmente reativa; as outras duas meninas não tinham problemas comportamentais significativos.

4. Sintomas neurológicos
Três meninas apresentaram hipotonia infantil e uma desenvolveu tônus periférico levemente aumentado com reflexos patelares rápidos.

5. Alterações de neuroimagem
Quatro meninas apresentaram neuroimagem por ressonância magnética: relatada como normal em duas; houve neuropatologia sutil nas outras duas, com hipoplasia difusa do córtex e do corpo caloso em uma delas e terceiro ventrículo persistentemente aumentado e hiperintensidades subcorticais T2/FLAIR na outra.

6. Parâmetros de crescimento/dismorfismo
Duas das meninas com variantes de novo têm microcefalia. Há evidências emergentes de que uma variante recorrente específica em mulheres está associada a uma falha significativa no crescimento e baixa estatura. Características dismórficas sutis foram observadas em três meninas, incluindo fissuras palpebrais inclinadas para baixo com ponte nasal deprimida.

7. Características adicionais
Duas das cinco meninas tiveram dificuldades significativas de alimentação na infância; uma teve hérnia diafragmática congênita (HDC) e displasia bilateral do quadril e uma teve escoliose. No entanto, a patogenicidade da variante CLCN4 relatada no indivíduo com HDC é incerta, e não está definido que a variante CLCN4 seja a causa da HDC.