Der klinische Phänotyp einer CLCN4-bedingten Erkrankung kann geistige Behinderung oder spezifische Lernbehinderungen, autistische Merkmale, ein erhöhtes Risiko für Depressionen und Angstzustände, infantile Hypotonie, Epilepsie, Bewegungsstörungen einschließlich Gangstörungen, Veränderungen der weißen Substanz in der zerebralen Bildgebung, Fütterungsschwierigkeiten, Kleinwuchs/ Gedeihstörung und funktionelle Darmanomalien umfassen.

Bisher wurden klinische Informationen über 53 Personen mit einer CLCN4-Genveränderung aus 17 Familien veröffentlicht (siehe Veröffentlichungen), wobei derzeit eine größere klinische Kohorte untersucht wird. Da Genomtests bei nicht diagnostizierten geistigen Behinderungen immer häufiger eingesetzt werden, werden mehr Menschen diagnostiziert werden.

Bisher hat sich gezeigt, dass diese Krankheit bei den betroffenen Männern immer vollständig durchdringend ist. Der Schweregrad der Symptome kann jedoch innerhalb einer Familie sehr unterschiedlich sein. Das Vorhandensein eines hartnäckigen Anfallsleidens ist in der Regel mit einem schwereren Phänotyp verbunden.
Die wichtigsten klinischen Merkmale der veröffentlichten männlichen und weiblichen Patienten sind im Folgenden zusammengefasst:
1. Geistige Behinderung (ID): liegt bei 100 % der betroffenen Männer vor. Der Schweregrad der geistigen Behinderung reichte von grenzwertig (1/30: 3 %) über leicht (7/30: 23 %) und mittelschwer (9/30: 30 %) bis hin zu schwer/schwerstbehindert (13/30: 43 %). Die expressive und rezeptive Sprache ist in der Regel ein Bereich von besonderer Bedeutung.

2. Bei 53 % der betroffenen Männer wurden Anfallsleidendiagnostiziert. Bei 44 % der Anfallskranken waren die Anfälle gut kontrolliert und bei 55 % der Anfallskranken war die Polytherapie nicht erfolgreich. Die Anfallssemiologie kann von seltenen Anfällen, die mit einer Monotherapie gut kontrolliert werden können, bis hin zu schwerer, unheilbarer Epilepsie im Kindesalter reichen, sogar innerhalb einer Familie. Zu den berichteten Anfallstypen gehören infantile Spasmen, Absence, myoklonische, tonische, komplex partielle und generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Zu den berichteten EEG-Befunden gehörten fokale Spikes, multifokale Spikes und eine generalisierte Hintergrundverlangsamung.

3. Verhaltensprobleme/psychische Störungen (19/30 (63%)). Einige Männer waren den Berichten zufolge eine liebenswürdige Persönlichkeit ohne nennenswerte Verhaltensauffälligkeiten oder psychische Probleme, aber 63 % wiesen erhebliche Verhaltensauffälligkeiten oder psychische Probleme auf, darunter hetero- und autoaggressives Verhalten, repetitives autistisches oder zwanghaftes Verhalten und Hyperaktivität. Depressive oder ängstliche Symptome wurden bei 24 % der Männer festgestellt, einschließlich einer Diagnose einer bipolaren Störung.

4. Zusätzliche neurologische Symptome Infantil: Hypotonie wurde bei 9 männlichen Kindern in 7 Familien festgestellt. Zu den zusätzlich berichteten neurologischen Symptomen im Kindesalter gehören Schielen (3 Männer), kortikale Sehstörungen (2 Männer), Gangstörungen (1 Mann), choreiforme Bewegungen der oberen Gliedmaßen (1 Mann) und eine sich entwickelnde Spastik der oberen Gliedmaßen/generalisierte Spastik im Kindesalter (2 Männer). Progressive Ataxie und/oder Spastik der unteren Gliedmaßen wurden nach dem dritten Lebensjahrzehnt bei 4 Männern aus 2 Familien beschrieben. Zusätzliche Längsschnittdaten sind erforderlich, um zu beurteilen, wie häufig progressive neurologische Symptome bei betroffenen Männern auftreten.

5. Neurobildgebung Bei 8 getesteten Männern aus 6 Familien wurden Anomalien in der Neurobildgebung/ Neuropathologie festgestellt. Bei vielen Männern wurden jedoch keine neurologischen Untersuchungen durchgeführt: Bei weiteren 4 Männern war die MRT des Gehirns normal. Anomalien der weißen Substanz und kortikale Atrophie waren charakteristisch: periventrikuläre Leukomalazie und/oder ventrikuläre Dilatation wurden in der Kindheit festgestellt, mit zusätzlichen Merkmalen wie verzögerter Myelinisierung und hypoplastischem Corpus callosum in der frühen Kindheit und kortikaler Atrophie im mittleren und höheren Alter.

6. Wachstumsparameter und Dysmorphismus Zu den gemeinsamen Merkmalen älterer männlicher Personen gehören ein langes Gesicht mit gerader Nase und einem markanten, spitzen Kinn, das mit zunehmendem Alter „kantiger“ wird, sowie ein relativ flaches Mittelgesicht. Bei jüngeren Männern sind die Gesichtszüge nicht so charakteristisch. Die Wachstumsparameter liegen im Allgemeinen im normalen Bereich, viele ältere Menschen haben jedoch einen mageren Körperbau und es wurde sowohl Mikro- als auch Makrozephalie festgestellt.

7. Zusätzliche Merkmale Es wurde kein einheitliches Muster an extra-neurokognitiven Symptomen berichtet, und viele Merkmale sind auch bei Kindern mit ID anderer Ursachen zu beobachten: einschließlich gastroösophagealem Reflux und frühen Fütterungsschwierigkeiten. Gelegentlich wurde über Skoliose, Kryptorchismus und Leistenbrüche berichtet.

Der Phänotyp bei Frauen mit familiären CLCN4-Varianten ist Berichten zufolge auffallend variabel und reicht von scheinbar völlig unbeeinflusst bis hin zu stark betroffen, sogar innerhalb einer Familie. Bei zwei obligaten Trägerinnen aus einer Familie wurden subtile Lern-/Verhaltensschwierigkeiten festgestellt. Eine heterozygote Frau aus einer anderen Familie hatte eine schwere ID, ein hartnäckiges Anfallsleiden, eine zerebrale Atrophie sowie progressive Spastik und Ataxie. Bei dieser schwer betroffenen Frau wurde keine andere Diagnose gefunden.

Der Phänotyp bei den 5 gemeldeten heterozygoten Frauen mit de novo-Varianten ist schwerer und stimmt mit dem Phänotyp bei hemizygoten Männern überein.

1. Geistige Behinderung
Eine betroffene Frau hatte eine grenzwertige, zwei eine mittelschwere und zwei eine schwerwiegende geistige Behinderung; auch hier wurde die Sprachentwicklung, insbesondere die Ausdruckssprache, als besonders problematisch bezeichnet.

2. Anfallsleiden
Zwei Mädchen mit de novo-Varianten haben Anfallsleiden unterschiedlicher Schwere.

3. Verhaltensweisen/psychische Erkrankungen
Zwei Mädchen zeigen selbstverletzendes Verhalten, eines wurde als emotional reaktiv eingestuft; die beiden anderen Mädchen hatten keine nennenswerten Verhaltensauffälligkeiten.

4. Neurologische Symptome
Drei Mädchen hatten eine infantile Hypotonie und ein Mädchen entwickelte einen leicht erhöhten peripheren Tonus mit lebhaften Patellareflexen.

5. Neuroimaging-Veränderungen
Bei vier Mädchen wurde eine neurologische Untersuchung mittels MRT durchgeführt: bei zwei von ihnen wurde ein normaler Befund festgestellt; bei den anderen beiden gab es eine subtile Neuropathologie mit einer diffusen Hypoplasie der Kortikalis und des Corpus callosum bei einem Mädchen und einer anhaltenden Vergrößerung des dritten Ventrikels und subkortikalen T2/FLAIR-Hyperintensitäten bei dem anderen.

6. Wachstumsparameter/Dysmorphie
Zwei der Mädchen mit de novo-Varianten haben Mikrozephalie. Es gibt neue Hinweise darauf, dass eine bestimmte wiederkehrende Variante bei Frauen mit erheblicher Gedeihstörung und Kleinwuchs verbunden ist. Bei 3 Mädchen wurden subtile dysmorphe Merkmale festgestellt, darunter nach unten geneigte Lidspalten mit vertieftem Nasenrücken.

7. Zusätzliche Merkmale
Zwei der fünf Mädchen hatten im Säuglingsalter erhebliche Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme; eines hatte eine kongenitale Zwerchfellhernie (CDH) und eine beidseitige Hüftdysplasie, und eines hatte eine Skoliose. Die Pathogenität der CLCN4-Variante, die bei dem Individuum mit CDH festgestellt wurde, ist jedoch ungewiss, und es ist nicht sicher, dass die CLCN4-Variante für die CDH ursächlich ist.