Genética do CLCN4

Os homens têm apenas um cromossomo X: eles herdam um cromossomo X da mãe e um cromossomo Y do pai. Isso significa que os homens têm apenas uma cópia do gene CLCN4 – eles não têm uma cópia “reserva” se tiverem uma falha no gene CLCN4.

Os homens com uma alteração no gene CLCN4 (herdada da mãe ou devido a uma alteração de novo) terão sintomas de CLCN4, mas esses sintomas podem variar amplamente em termos de gravidade e frequência.

As mulheres têm dois cromossomos X: elas herdam um cromossomo X da mãe e outro cromossomo X do pai. Isso significa que, potencialmente, elas têm uma cópia funcional “de reserva” do gene CLCN4. Entretanto, em geral, as mulheres têm apenas uma cópia funcional de um cromossomo X em cada célula devido a um processo chamado “inativação do cromossomo X“. Nosso entendimento atual é que a gravidade com que uma mulher será afetada pelo CLCN4 depende da proporção de células em seu cérebro que inativam a cópia do cromossomo X com a falha do CLCN4 e da proporção de células em seu cérebro que inativam a cópia do cromossomo X com a cópia funcional do gene.

O grau de severidade com que uma mulher será afetada também parece ser influenciado pelo fato de a alteração genética ter ocorrido pela primeira vez quando ela foi concebida (uma alteração de novo: veja abaixo) ou se a alteração genética foi herdada.

As mulheres que herdam um cromossomo X com uma alteração no gene CLCN4 são geralmente chamadas de “portadoras”. As mulheres portadoras podem não apresentar nenhum sintoma ou podem apresentar alguns sintomas de doenças relacionadas ao CLCN4, geralmente (mas nem sempre) na extremidade leve do espectro. Algumas mulheres portadoras podem, por exemplo, ter problemas leves de aprendizagem ou de fala ou uma chance maior de ter problemas de saúde mental (ansiedade e/ou depressão).

Por outro lado, as mulheres com uma alteração de novo no gene CLCN4 geralmente apresentam uma gama de sintomas semelhante à dos homens.

Em resumo:
Os homens com uma falha no CLCN4 sempre apresentam sintomas, enquanto as mulheres com uma falha no CLCN4 podem não ser afetadas, apresentar sintomas leves ou sintomas mais graves. É mais provável que elas sejam afetadas se a alteração genética tiver ocorrido de novo (quando foram concebidas) em vez de ser herdada de um dos pais. Ainda temos muito a aprender para entender melhor essa complexidade.

As crianças podem ter uma condição relacionada ao CLCN4 de novo ou herdada. Para saber com certeza qual é a situação em sua família, é necessário fazer o teste genético dos pais. Após o teste dos pais, essa informação deve ser incluída no relatório do teste genético de seu filho.

Alterações genéticas de CLCN4 de Novo.
Um indivíduo pode nascer com uma alteração genética nova (de novo) no gene CLCN4, que não é herdada da mãe ou do pai. Isso geralmente ocorre porque a falha no CLCN4 aconteceu pela primeira vez quando o bebê foi concebido (quando o óvulo e o espermatozoide se juntaram para formar um bebê). A condição relacionada ao CLCN4 não foi causada por nada que um dos pais tenha feito ou deixado de fazer, como tomar determinados medicamentos ou exposições ambientais, mas simplesmente aconteceu por acaso. Não foi “culpa” de ninguém.

Há uma chance muito baixa (estimada em 1 em 100) de que os irmãos de uma criança com uma falha de novo no CLCN4 também sejam afetados pelo CLCN4. Entretanto, a chance não é zero, pois, muito ocasionalmente, a falha ocorreu em um fragmento de óvulos na mãe ou de esperma no pai(mosaicismo de linha germinativa).

Os homens com uma alteração genética do CLCN4 de novo apresentarão sintomas da doença relacionada ao CLCN4. As mulheres com uma alteração genética de novo do CLCN4 parecem apresentar uma gama de sintomas semelhante à dos homens.

Como alternativa, um indivíduo pode herdar uma alteração genética do CLCN4 em um cromossomo X de um dos pais. Isso significa que um dos pais é afetado ou portador do CLCN4. Em cerca de ¾ das vezes, os homens herdam a alteração do gene CLCN4 da mãe.

As pessoas com CLCN4 ou que são portadoras de CLCN4 têm opções ao planejar filhos e essas opções podem ser discutidas mais detalhadamente com um geneticista clínico.

Quando uma mulher portadora tem filhos, para cada gravidez, há 50% de chance de transmitir o cromossomo X com o gene CLCN4 funcional e 50% de chance de transmitir o cromossomo X com a alteração do gene CLCN4 (veja o diagrama abaixo).

Isso significa que, para cada gravidez, uma mulher portadora de CLCN4 teria:

Os homens transmitem o cromossomo X para todas as filhas e o cromossomo Y para os filhos. Um homem com CLCN4, se tiver filhos, passaria o cromossomo X para todos os filhos:

Temos conhecimento de pelo menos um homem com CLCN4 que teve filhas, e essas filhas têm dificuldades leves de aprendizado.

Os testes genéticos podem ser organizados por um pediatra ou um geneticista clínico. O DNA é extraído de uma amostra de sangue ou saliva e testado quanto a uma alteração genética no gene CLCNC4. Atualmente, há uma série de tipos diferentes de testes genéticos que podem ser usados, e seu pediatra ou geneticista pode lhe dar orientações. Seria importante incluir um teste que não apenas procure “alterações ortográficas” (missense, stop-gain, frameshift e alterações de splicing) no gene, mas também pequenas e grandes deleções cromossômicas. Os exemplos podem ser um micoarray cromossômico e um exoma, ou sequenciamento do genoma completo. Mais informações sobre testes genéticos podem ser encontradas aqui.