Génétique du CLCN4

Les hommes ne possèdent qu’un seul chromosome X : ils héritent d’un chromosome X de leur mère et d’un chromosome Y de leur père. Cela signifie que les mâles ne possèdent qu’une seule copie du gène CLCN4 – ils n’ont pas de copie de secours en cas de défaillance du gène CLCN4.

Les hommes présentant une modification du gène CLCN4 (soit héritée de leur mère, soit due à une modification de novo) présenteront des symptômes de CLCN4 – mais ces symptômes peuvent varier considérablement en termes de gravité et de fréquence.

Les femmes ont deux chromosomes X : elles héritent d’un chromosome X de leur mère et d’un autre chromosome X de leur père. Cela signifie qu’ils ont potentiellement une copie de travail « de secours » du gène CLCN4. Cependant, en général, les femmes ne possèdent qu’une seule copie fonctionnelle d’un chromosome X dans chaque cellule, en raison d’un processus appelé « inactivation du chromosome X« . Selon nos connaissances actuelles, la gravité de l’atteinte d’une femme par le gène CLCN4 dépend de la proportion de cellules de son cerveau qui inactivent la copie du chromosome X présentant le défaut CLCN4, et de la proportion de cellules de son cerveau qui inactivent la copie du chromosome X présentant la copie fonctionnelle du gène.

La gravité de l’atteinte d’une femme semble également être influencée par le fait que le changement de gène s’est produit pour la première fois lors de la conception (changement de novo : voir ci-dessous) ou que le changement de gène a été hérité.

Les femmes qui héritent d’un chromosome X présentant une modification du gène CLCN4 sont souvent appelées « porteuses ». Les femmes porteuses peuvent ne présenter aucun symptôme ou présenter certains symptômes d’une affection liée au CLCN4, généralement (mais pas toujours) à l’extrémité légère du spectre. Certaines femmes porteuses peuvent, par exemple, présenter de légers problèmes d’apprentissage ou d’élocution ou un risque accru de troubles mentaux (anxiété et/ou dépression).

En revanche, les femmes présentant une modification de novo du gène CLCN4 présentent souvent un éventail de symptômes similaire à celui des hommes.

Donc en résumé :
Les hommes présentant une anomalie CLCN4 ont toujours des symptômes, tandis que les femmes présentant une anomalie CLCN4 peuvent ne pas être du tout affectées, avoir des symptômes légers ou plus graves. Ils sont plus susceptibles d’être affectés si le changement de gène s’est produit de novo (lorsqu’ils ont été conçus) plutôt que d’être hérité d’un parent. Nous avons encore beaucoup à apprendre pour mieux comprendre cette complexité.

Les enfants peuvent être atteints d’une maladie de novo ou d’une maladie héréditaire liée à la CLCN4. Pour savoir avec certitude quelle est la situation dans votre famille, un test génétique des parents est nécessaire. Après le test parental, cette information doit être incluse dans le rapport de test génétique de votre enfant.

De Novo CLCN4 changements génétiques.
Une personne peut naître avec une nouvelle modification génétique (de novo) du gène CLCN4, qui n’est pas héritée de sa mère ou de son père. Cela s’explique généralement par le fait que la défaillance du CLCN4 s’est produite pour la première fois lors de la conception du bébé (lorsque l’ovule et le sperme se sont réunis pour former un bébé). L’affection liée au CLCN4 n’a pas été causée par ce qu’un parent a fait ou n’a pas fait, comme la prise de certains médicaments ou l’exposition à l’environnement, elle est le fruit du hasard. Ce n’était la faute de personne.

Il existe une très faible probabilité (estimée à 1 sur 100) que les frères et sœurs d’un enfant présentant une anomalie CLCN4 de novo soient également affectés par la CLCN4. Toutefois, la probabilité n’est pas nulle, car il arrive très rarement que le problème se produise dans une parcelle d’ovules de la mère ou de sperme du père(mosaïcisme germinal).

Les hommes présentant une modification génétique de novo de la CLCN4 présenteront des symptômes d’une affection liée à la CLCN4. Les femmes présentant une modification génétique de novo de la CLCN4 semblent présenter un éventail de symptômes similaire à celui des hommes.

Une personne peut également hériter d’un changement génétique CLCN4 sur un chromosome X d’un parent. Cela signifie qu’un parent est soit atteint, soit porteur du CLCN4. Dans environ ¾ des cas, les mâles héritent du changement du gène CLCN4 de leur mère.

Les personnes atteintes du syndrome CLCN4 ou porteuses du syndrome CLCN4 ont le choix lorsqu’elles envisagent d’avoir des enfants et ces options peuvent être discutées plus en détail avec un généticien clinique.

Lorsqu’une femme porteuse a des enfants, pour chaque grossesse, il y a 50 % de chances de transmettre le chromosome X avec le gène CLCN4 fonctionnel et 50 % de chances de transmettre le chromosome X avec le changement de gène CLCN4 (voir le schéma ci-dessous).

Cela signifie que, pour chaque grossesse, une femme porteuse du CLCN4 aurait :

Les mâles transmettent leur chromosome X à toutes leurs filles et un chromosome Y à leurs fils. Un homme avec CLCN4 le ferait, s’il a des enfants :

Nous avons connaissance d’au moins un homme avec CLCN4 qui a engendré des filles, et ces filles ont des difficultés d’apprentissage légères.

Les tests génétiques peuvent être organisés par un pédiatre ou un généticien clinique. L’ADN est extrait d’un échantillon de sang ou de salive et testé pour détecter un changement génétique dans le gène CLCNC4. Il existe aujourd’hui toute une série de tests génétiques différents qui peuvent être utilisés, et votre pédiatre ou votre généticien peut vous conseiller. Il serait important d’inclure un test qui ne recherche pas seulement les « changements orthographiques » (missense, stop-gain, frameshift et changements d’épissage) dans le gène, mais aussi les petites et grandes délétions chromosomiques. Il peut s’agir par exemple d’un microréseau chromosomique et d’un séquençage de l’exome ou du génome entier. Vous trouverez plus d’informations sur les tests génétiques ici.