Genetik von CLCN4

Männer haben nur ein X-Chromosom: Sie erben ein X-Chromosom von ihrer Mutter und ein Y-Chromosom von ihrem Vater. Das bedeutet, dass Männer nur eine Kopie des CLCN4-Gens haben – sie haben keine „Ersatzkopie“, wenn sie eine Störung im CLCN4-Gen haben.

Männer mit einer CLCN4-Genveränderung (entweder von der Mutter geerbt oder durch eine De-novo-Veränderung) weisen Symptome von CLCN4 auf – diese Symptome können jedoch in Schwere und Häufigkeit sehr unterschiedlich sein.

Frauen haben zwei X-Chromosomen: Sie erben ein X-Chromosom von ihrer Mutter und ein weiteres X-Chromosom von ihrem Vater. Das bedeutet, dass sie möglicherweise über eine funktionierende „Reservekopie“ des CLCN4-Gens verfügen. Im Allgemeinen verfügen Frauen jedoch nur über eine funktionsfähige Kopie eines X-Chromosoms in jeder Zelle aufgrund eines Prozesses, der als „X-Chromosomen-Inaktivierung“ bezeichnet wird. Wie stark eine Frau von CLCN4 betroffen ist, hängt nach unseren derzeitigen Erkenntnissen davon ab, welcher Anteil der Zellen in ihrem Gehirn die Kopie des X-Chromosoms mit dem CLCN4-Fehler inaktiviert und welcher Anteil der Zellen in ihrem Gehirn die Kopie des X-Chromosoms mit der Arbeitskopie des Gens inaktiviert.

Wie stark eine Frau betroffen ist, hängt offenbar auch davon ab, ob die Genveränderung zum ersten Mal bei der Empfängnis auftrat (eine de novo-Veränderung: siehe unten) oder ob die Genveränderung vererbt wurde.

Frauen, die ein X-Chromosom mit einer CLCN4-Genveränderung erben, werden oft als „Trägerinnen“ bezeichnet. Trägerinnen können überhaupt keine Symptome haben oder sie können einige Symptome einer CLCN4-bezogenen Erkrankung aufweisen, die normalerweise (aber nicht immer) am milden Ende des Spektrums liegen. Einige Trägerinnen können beispielsweise leichte Lern- oder Sprachprobleme haben oder ein erhöhtes Risiko für psychische Erkrankungen (Angst und/oder Depression).

Andererseits weisen Frauen mit einer de novo CLCN4-Genveränderung oft ein ähnliches Spektrum an Symptomen auf wie Männer.

Zusammengefasst:
Männer mit einer CLCN4-Störung haben immer Symptome, Frauen mit einer CLCN4-Störung können völlig unbeeinträchtigt sein, leichte oder schwerere Symptome haben. Es ist wahrscheinlicher, dass sie betroffen sind, wenn die Genveränderung de novo (bei der Zeugung) statt von einem Elternteil geerbt wurde. Wir müssen noch viel lernen, um diese Komplexität besser zu verstehen.

Kinder können entweder eine de novo oder eine vererbte CLCN4-bedingte Erkrankung haben. Um sicher zu wissen, was in Ihrer Familie der Fall ist, sind Gentests bei den Eltern erforderlich. Nach dem elterlichen Test sollten diese Informationen in den Gentestbericht Ihres Kindes aufgenommen werden.

De Novo CLCN4 genetische Veränderungen.
Eine Person kann mit einer neuen (de novo) genetischen Veränderung im CLCN4-Gen geboren werden, die nicht von Mutter oder Vater vererbt wird. Dies liegt in der Regel daran, dass der CLCN4-Fehler zum ersten Mal bei der Zeugung des Babys auftrat (als Ei- und Samenzelle zusammenkamen, um ein Baby zu formen). Der mit CLCN4 zusammenhängende Zustand wurde nicht durch irgendetwas verursacht, was ein Elternteil getan oder nicht getan hat, wie z. B. die Einnahme bestimmter Medikamente oder Umwelteinflüsse, sondern ist rein zufällig. Es war niemandes „Schuld“.

Es besteht eine sehr geringe Chance (schätzungsweise 1:100), dass die Geschwister eines Kindes mit einem de novo CLCN4-Fehler ebenfalls von CLCN4 betroffen sind. Die Wahrscheinlichkeit ist jedoch nicht gleich Null, da der Fehler in sehr seltenen Fällen in einem Teil der Eizellen der Mutter oder der Spermien des Vaters auftritt(Keimbahnmosaik).

Bei Männern mit einer de novo CLCN4-Genveränderung treten Symptome einer CLCN4-bezogenen Erkrankung auf. Frauen mit einer de novo CLCN4-Genveränderung scheinen eine ähnliche Bandbreite an Symptomen aufzuweisen wie Männer.

Alternativ dazu kann eine Person eine genetische Veränderung von CLCN4 auf einem X-Chromosom von einem Elternteil erben. Das bedeutet, dass ein Elternteil entweder von CLCN4 betroffen oder Träger von CLCN4 ist. In etwa ¾ der Fälle erben Männer ihre CLCN4-Genveränderung von ihrer Mutter.

Menschen mit CLCN4 oder die Träger von CLCN4 sind, haben bei der Kinderplanung Wahlmöglichkeiten, die mit einem klinischen Genetiker besprochen werden können.

Wenn eine Trägerin Kinder bekommt, besteht bei jeder Schwangerschaft eine 50-prozentige Chance, das X-Chromosom mit dem funktionierenden CLCN4-Gen weiterzugeben, und eine 50-prozentige Chance, das X-Chromosom mit der CLCN4-Genveränderung weiterzugeben (siehe Abbildung unten).

Das bedeutet, dass eine Trägerin von CLCN4 bei jeder Schwangerschaft eine Schwangerschaft haben würde:

Männer vererben ihr X-Chromosom an alle ihre Töchter und ein Y-Chromosom an ihre Söhne. Ein Mann mit CLCN4 würde, wenn er Kinder hat:

Uns ist mindestens ein Mann mit CLCN4 bekannt, der Töchter gezeugt hat, und diese Töchter haben leichte Lernschwierigkeiten.

Genetische Tests können von einem Kinderarzt oder einem klinischen Genetiker durchgeführt werden. Die DNA wird aus einer Blut- oder Speichelprobe extrahiert und auf eine genetische Veränderung im CLCNC4-Gen untersucht. Es gibt inzwischen eine Reihe von Gentests, die in Frage kommen, und Ihr Kinderarzt oder Genetiker kann Sie beraten. Es wäre wichtig, einen Test einzubeziehen, der nicht nur nach „Rechtschreibveränderungen“ (Missense, Stop-Gain, Frameshift und Spleißveränderungen) im Gen sucht, sondern auch nach kleinen und großen chromosomalen Deletionen. Beispiele hierfür könnten ein Chromosomen-Micoarray und ein Exom oder eine Ganzgenomsequenzierung sein. Weitere Informationen über Gentests finden Sie hier.