Palmer et al. 2023 – Un resumen para las familias
¿Tú o un ser querido tenéis un diagnóstico de afección relacionada con el CLCN4? Mantente informado sobre las últimas investigaciones con nuestro resumen para familias del artículo científico más reciente titulado«Functional and clinical studies reveal pathophysiological complexity of CLCN4-related neurodevelopmental condition» de Palmer et al. 2023. Este resumen desglosa las principales conclusiones e implicaciones de la investigación en un formato fácil de digerir, para que cualquiera pueda comprender este último avance. ¿Buscas una descripción aún más breve? Haz clic aquí o desplázate hasta el final de esta página para ver un gran resumen instantáneo.
Puntos clave para recordar
- La afección del neurodesarrollo relacionada con el CLCN4(CLCN4-NDC) está causada por variantes o «cambios» en el gen CLCN4, situado en el cromosoma X.
- El gen CLCN4 da instrucciones para fabricar una proteína llamada ClC-4.
- Algunos cambios en el gen CLCN4 afectan al funcionamiento de la proteína ClC-4 dentro de las células del organismo de un individuo afectado.
- Se cree que esta proteína desempeña papeles importantes en la función cerebral y de las células nerviosas.
- Sin embargo, aún nos queda mucho por aprender sobre todas las funciones de la proteína ClC-4.
- Hasta ahora, los principales síntomas del CLCN4-NDC afectan al sistema neurológico. Pueden incluir dificultades de aprendizaje, epilepsia, trastornos del comportamiento, incluido el autismo, y diferencias en el control del movimiento y el tono corporal.
- Algunas personas con CLCN4-NDC tienen otros problemas de salud, como dificultades para alimentarse, reflujo, estreñimiento y dificultades para engordar.
Lo que se hacía antes
En 2018, la Dra. Emma Palmer, la Dra. Vera Kalscheuer y sus colegas proporcionaron una descripción de las características genéticas y clínicas de 52 individuos con CLCN4-NDC. Sus conclusiones se resumen a continuación:
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Las principales características clínicas de las personas con CLCN4-NDC son discapacidad intelectual, trastornos conductuales y psiquiátricos y epilepsia. También pueden producirse cambios en la sustancia blanca cerebral y diferencias en el control del movimiento (trastornos del movimiento).
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El impacto en las mujeres parece variar en función de si son la primera persona de la familia que tiene el cambio genético CLCN4(de novo), o si lo han heredado de uno de sus progenitores, y las que tienen un cambio genético de novo parecen estar más gravemente afectadas.
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Todos los varones con una alteración genética CLCN4 desarrollan algún síntoma, pero el número y la gravedad de estos síntomas varían de un individuo a otro.
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Describieron los distintos «tipos» de variantes del gen CLCN4 y empezaron a investigar si estas variantes pueden afectar a la función de la proteína ClC-4 y cómo.
Este trabajo fue el trampolín para el trabajo presentado en la nueva publicación, Palmer et al. 2023, que se resume a continuación:
Objetivos del nuevo trabajo…Palmer et al. 2022
Objetivo 1. Investigar las características genéticas y clínicas de un grupo más amplio de individuos con variantes de CLCN4.
¿Por qué es importante?
- ¡El poder está en los números! Observando a un mayor número de pacientes podemos obtener una imagen mejor y más representativa de la enfermedad, sus características y cómo pueden cambiar los síntomas de la enfermedad con el tiempo.
Objetivo 2. Investigar la gama de variantes del gen CLCN4, su efecto sobre la función de la proteína y cómo se relacionan con los hallazgos clínicos en los pacientes.
¿Por qué es importante?
- No todas las variantes del gen CLCN4 provocan CLCN4-NDC. Hay muchos individuos sanos no afectados con variantes en el gen CLCN4 cuya proteína ClC-4 funciona perfectamente.
- Comprender qué variantes genéticas influyen en la función de la proteína ClC-4 para causar la enfermedad es esencial para proporcionar a las familias información precisa sobre las implicaciones de la alteración del gen CLCN4 que ellos o sus seres queridos portan.
- Las distintas variantes del gen CLCN4 pueden tener efectos diferentes sobre la función de la proteína ClC-4. Investigar los vínculos entre los cambios genéticos específicos, sus efectos sobre la proteína ClC-4 y cómo se relacionan con la presencia y gravedad de los síntomas ayudará a proporcionar información importante a las familias afectadas y facilitará el desarrollo de posibles terapias.
En general, en la nueva publicación, los autores pretendían ampliar su trabajo anterior, pero observando una cohorte mayor de individuos con CLCN4 cambios genéticos. A través de un esfuerzo colaborativo e internacional con clínicos de todo el mundo, proporcionaron datos clínicos de 56 nuevas familiasy mediante una revisión de casos nuevos y previamente publicados resumieron las características de 122 individuos con CLCN4 cambios en los genes, la mayor cohorte hasta la fecha. Por último, examinaron la Efectos de 59 variantes diferentes del gen CLCN4 sobre la función ClC-4.
Lo que encontraron
1. Resumen de las características clínicas (*porcentajes indicados para el número total de casos notificados; 56 individuos nuevos + individuos notificados anteriormente)
Dificultades de aprendizaje: son la característica clínica más frecuente en los varones (lo más frecuente es que los varones tengan una discapacidad intelectual de moderada a grave, pero a veces las dificultades de aprendizaje son límite o leves). En las mujeres, la predicción de la función cognitiva es mucho más difícil. Los individuos con variantes de novo suelen tener dificultades de aprendizaje más importantes, pero no siempre es así.
Dificultades en el habla y el lenguaje: el 100% de los varones presentan retraso en el habla y el lenguaje. El retraso del habla y el lenguaje afecta a la mayoría (95%) de las mujeres con variantes de novo, pero a menos del 15% de las mujeres con variantes heredadas o variantes en las que aún no sabemos si son heredadas o de novo.
Enfermedades mentales y del comportamiento: las enfermedades más frecuentes son
- Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH/hiperactividad/impulsividad/inquietud (30% de todos los varones; 35% de las mujeres con una variante de novo );
- trastorno del espectro autista. Se diagnosticó en el 25% de los varones y en el 30% de las mujeres con variantes de novo ;
- conductas desafiantes/explosiones de ira (28% varones, 30% mujeres con variantes de novo );
- ansiedad (17% de los varones; 45% de las mujeres con variantes de novo; 8,1% de las mujeres con variantes heredadas/de herencia desconocida).
Menos frecuentes pero también observados son el comportamiento obsesivo compulsivo (10% varones, 10% mujeres con variantes de novo ), la depresión/trastorno bipolar (8,6% varones, 5% mujeres con variantes de novo ).
Epilepsia: afecta al 60% de los varones y al 25% de las mujeres con variantes de novo. El inicio de las crisis epilépticas suele producirse en los 3 primeros años de vida (pero hay un par de individuos que las desarrollaron en los primeros años de la adolescencia). El tipo más común de crisis son las crisis generalizadas de ausencia y tónico-clónicas y las crisis de inicio focal. La epilepsia suele ser fácil de tratar con medicamentos anticonvulsivos, pero en algunos individuos puede ser más difícil y requerir múltiples tratamientos. Hasta ahora no hay una relación clara entre la gravedad de la epilepsia y la gravedad de las dificultades de aprendizaje.
Hasta ahora no se ha demostrado que ningún medicamento anticonvulsivo específico sea más útil para controlar las convulsiones en individuos con CLCN4-NDC.
Diferencias cerebrales: la neuroimagen (resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro) mostró diferencias en la estructura del cerebro en algo menos del 70% de los varones y el 60% de las mujeres con variantes de novo. Los hallazgos más frecuentes eran cambios en la sustancia blanca del cerebro (57% de varones; 30% de mujeres con variantes de novo ) y anomalías del cuerpo calloso, que es un tracto de sustancia blanca que conecta las dos mitades del cerebro (40% de varones; 23,5% de mujeres con variantes de novo ). Ninguna de estas diferencias cerebrales necesitó cirugía o tratamientos específicos.
Otros síntomas neurológicos: se notificó hipotonía infantil (tono muscular débil) en aproximadamente el 40% de los varones y el 55% de las mujeres con variantes de novo. Los síntomas neurológicos de aparición más tardía incluyen temblor, ataxia (marcha inestable), hipercinesia (movimientos muy rápidos) o movimientos estereotipados (repetitivos, inusuales), otros cambios en la marcha como caminar con una postura encorvada, o espasticidad progresiva (aumento del tono), se observó en el 26% de los varones y el 40% de las mujeres con variantes de no vo.
Problemas gastrointestinales : afectaron a muchos individuos. Los síntomas incluían reflujo gastrointestinal (15% varones, 25% mujeres con variantes de novo ); estreñimiento (15% varones, 35% mujeres con variantes de novo ); dificultades de alimentación (17% varones, 55% mujeres con variantes de novo ).
Problemas de crecimiento – El lento aumento de peso afectó a cerca del 15% de los varones y al 30% de las mujeres con variantes de novo. Algunos individuos tenían baja estatura (15% de varones y 30% de mujeres con variantes de novo ). La microcefalia progresiva (un perímetro cefálico inferior al típico) era más frecuente en las mujeres con variantes de novo (~70%) que en los hombres (~20%)
Otros hallazgos: otros rasgos clínicos menos frecuentes eran la escoliosis (desviación de la columna vertebral), el pie plano y/o las articulaciones laxas, los trastornos del sueño, la otitis media con derrames (infecciones del oído medio) y el estrabismo (bizquera).
Sin embargo, otros órganos, como el corazón, el riñón y el hígado, no parecen estar afectados en los individuos con CLCN4-NDC. No había pruebas de un mayor riesgo de cánceres.
2. Resumen del análisis de las variantes del gen CLCN4 y su efecto sobre la función de la proteína ClC-4
Los efectos potenciales de las variantes del gen CLCN4 sobre la función de la proteína ClC-4 se investigaron utilizando una técnica que permite a los científicos comparar la función de la ClC-4 «cambiada» que se encuentra en los pacientes con una ClC-4 que funciona normalmente. Este método permite a los investigadores no sólo determinar si la proteína ClC-4 cambiada funciona de forma diferente, sino también de qué manera (por ejemplo, no funciona en absoluto, funciona menos, funciona de forma diferente). Se trata de un conocimiento muy crítico para los esfuerzos por desarrollar terapias eficaces para la CLCN4-NDC.
La figura siguiente, obtenida de la nueva publicación, muestra un esquema de la proteína ClC-4 (en gris), con cada punto representando una variante en la proteína ClC-4 encontrada en 59 de los pacientes incluidos en el estudio, y con los diferentes colores indicando cómo ha afectado ese cambio específico a la función de la proteína. En general, los resultados revelaron una mayor variedad de efectos sobre la función de la ClC-4 que los descritos anteriormente, lo que pone de relieve la complejidad de la CLCN4-NDC y proporciona ideas clave para orientar los esfuerzos de investigación futuros.
¿Cuáles son las implicaciones de los conclusiones?
Aunque es necesario seguir trabajando, la publicación amplía significativamente nuestro conocimiento de las distintas variantes del gen CLCN4 que existen y de cómo algunas de ellas afectan a la función de la proteína ClC-4. Ahora disponemos de información clínica resumida sobre un grupo mucho mayor de individuos, 122 personas, con CLCN4-NDC. Esto nos ayuda a comprender mejor cómo se presenta el CLCN4-NDC en las personas diagnosticadas, y a proporcionar directrices de tratamiento actualizadas para los médicos (léelas aquí).
¿Y ahora qué?
¡Más investigación! Aunque esta nueva publicación ha aumentado significativamente nuestros conocimientos sobre la CLCN4-NDC, es necesario seguir trabajando para continuar aprendiendo sobre el espectro de variantes del gen CLCN4 y sus implicaciones en la función de la proteína y los síntomas clínicos. Cuanto más sepamos sobre la función de ClC-4 y CLCN4-NDC, más posibilidades tendremos de encontrar opciones terapéuticas eficaces.
¿Puedo ayudarle?
Sí que puedes. Si tú o un familiar cercano tenéis un diagnóstico de CLCN4-NDC, puedes ayudarnos a saber más sobre la enfermedad participando en el registro de pacientes de CLCN4, organizado por Simons Searchlight. Puedes obtener más información sobre el registro y cómo inscribirte aquí.
También puedes colaborar haciendo un donativo o ayudándonos a recaudar fondos para que podamos seguir apoyando la tan necesaria investigación científica sobre la enfermedad relacionada con el CLCN4.
Gracias a los autores
En nombre de la comunidad CLCN4 queremos dar las gracias a los autores del documento, con una mención especial a la Dra. Emma Palmer, la Dra. Vera Kalscheuer y el Dr. Michael Pusch, que dirigieron los esfuerzos y el trabajo que dieron lugar a esta publicación y ayudaron a preparar este resumen. Un gran agradecimiento a Natalie Grainger (UNSW) por su fantástico trabajo en la elaboración del resumen instantáneo.
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