Palmer et al. 2023 – Un résumé pour les familles

Ce qui a été fait avant

En 2018, le Dr Emma Palmer, le Dr Vera Kalscheuer et leurs collègues ont décrit les caractéristiques génétiques et cliniques de 52 personnes atteintes de la CLCN4-NDC. Leurs conclusions sont résumées ci-dessous :

Dans l’ensemble, dans cette nouvelle publication, les auteurs ont cherché à développer leurs travaux antérieurs en en étudiant une plus grande cohorte de personnes atteints de la CLCN4 changements génétiques. Dans le cadre d’une collaboration internationale avec des cliniciens du monde entier, ils ont fourni des données cliniques sur 56 nouvelles familleset en examinant les cas nouveaux et déjà publiés, ils ont résumé les caractéristiques de 122 individus. résumé les caractéristiques de 122 personnes atteints de la CLCN4 la plus grande cohorte à ce jour. Enfin, ils ont examiné les effets de 59 variantes différentes du gène CLCN4 sur la fonction de ClC-4.

Ce qu’ils ont trouvé

1. Résumé des caractéristiques cliniques (*pourcentages donnés pour le nombre total de cas signalés ; 56 nouveaux individus + individus déjà signalés)

Les difficultés d’ apprentissage sont la caractéristique clinique la plus courante chez les hommes (le plus souvent, les hommes présentent une déficience intellectuelle modérée à sévère, mais il arrive que les difficultés d’apprentissage soient limites ou légères). Chez les femmes, il est beaucoup plus difficile de prédire les fonctions cognitives. Les personnes présentant des variantes de novo ont souvent des difficultés d’apprentissage plus importantes, mais ce n’est pas toujours le cas.

Difficultés d’élocution et de langage – 100 % des hommes présentent un retard d’élocution et de langage. Le retard de la parole et du langage touche la majorité (95 %) des femmes présentant des variantes de novo, mais moins de 15 % des femmes présentant des variantes héritées ou des variantes dont on ne sait pas encore si elles sont héritées ou de novo.

Troubles du comportement et de la santé mentale – les troubles les plus courants sont les suivants

• trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH/hyperactivité/impulsivité/agitation (30 % de tous les hommes ; 35 % des femmes avec une variante de novo ) ;
• troubles du spectre autistique. Ce trouble a été diagnostiqué chez 25 % des hommes et 30 % des femmes présentant des variantes de novo ;
• des comportements difficiles et des accès de colère (28 % d’hommes, 30 % de femmes avec des variantes de novo ) ;
• (17 % des hommes ; 45 % des femmes avec des variants de novo; 8,1 % des femmes avec des variants héréditaires / hérédité inconnue).

Moins fréquents mais également observés sont les comportements obsessionnels compulsifs (10 % d’hommes, 10 % de femmes avec des variants de novo ), la dépression/le trouble bipolaire (8,6 % d’hommes, 5 % de femmes avec des variants de novo ).

Épilepsie – elle touche 60 % des hommes et 25 % des femmes présentant des variantes de novo. Les crises d’épilepsie apparaissent généralement au cours des trois premières années de la vie (mais il y a quelques cas où elles sont apparues au début de l’adolescence). Les types de crises les plus courants sont les absences généralisées, les crises tonico-cloniques et les crises focales. L’épilepsie est souvent facile à traiter avec des médicaments anti-épileptiques, mais chez certains individus, elle peut être plus difficile et nécessiter plusieurs traitements. Jusqu’à présent, il n’existe pas de relation claire entre la gravité de l’épilepsie et la gravité des difficultés d’apprentissage.

Jusqu’à présent, aucun médicament anti-convulsivant spécifique ne s’est avéré plus efficace pour contrôler les crises chez les personnes atteintes de la CLCN4-NDC.

Différences cérébrales – la neuro-imagerie (IRM ou tomodensitométrie du cerveau) a révélé des différences dans la structure du cerveau chez un peu moins de 70 % des hommes et 60 % des femmes présentant des variantes de novo. Les résultats les plus fréquents sont des modifications de la substance blanche du cerveau (57 % des hommes et 30 % des femmes présentant des variantes de novo ) et des anomalies du corps calleux, qui est un tractus de substance blanche reliant les deux moitiés du cerveau (40 % des hommes et 23,5 % des femmes présentant des variantes de novo ). Aucune de ces différences cérébrales n’a nécessité d’intervention chirurgicale ou de traitement spécifique.

D‘autres symptômes neurologiques – l’hypotonie infantile (faible tonus musculaire) a été signalée chez environ 40 % des garçons et 55 % des filles présentant des variantes de novo. Des symptômes neurologiques d’apparition plus tardive, tels que tremblements, ataxie (démarche instable), hyperkinésie (mouvements très rapides) ou mouvements stéréotypés (répétitifs, inhabituels), d’autres changements dans la démarche tels que la marche avec une posture voûtée, ou une spasticité progressive (augmentation du tonus), ont été observés chez 26 % des hommes et 40 % des femmes présentant des variants de novo.

Problèmes gastro-intestinaux – ils ont affecté de nombreux individus. Les symptômes comprenaient le reflux gastro-intestinal (15 % des hommes, 25 % des femmes avec des variantes de novo ) ; la constipation (15 % des hommes, 35 % des femmes avec des variantes de novo ) ; des difficultés d’alimentation (17 % des hommes, 55 % des femmes avec des variantes de novo ).

Problèmes de croissance – Une prise de poids lente a affecté environ 15 % des hommes et 30 % des femmes présentant des variantes de novo. Certains individus étaient de petite taille (15 % des hommes et 30 % des femmes présentant des variantes de novo ). La microcéphalie progressive (une circonférence de la tête plus petite que la normale) était plus fréquente chez les femmes porteuses de variantes de novo (~70 %) que chez les hommes (~20 %).

Autres observations – d’autres caractéristiques cliniques moins fréquentes sont la scoliose (déviation de la colonne vertébrale), le pes planus (pieds plats) et/ou la laxité des articulations, les troubles du sommeil, l’otite moyenne avec épanchement (infection de l’oreille moyenne) et le strabisme (plissement des yeux).

Cependant, d’autres organes, tels que le cœur, les reins et le foie, ne semblent pas affectés chez les personnes atteintes de la CLCN4-NDC. Il n’y a pas de preuve d’un risque accru de cancer.

2. Résumé de l’analyse des variantes du gène CLCN4 et de leur effet sur la fonction de la protéine ClC-4

Les effets potentiels des variantes du gène CLCN4 sur la fonction de la protéine ClC-4 ont été étudiés à l’aide d’une technique qui permet aux scientifiques de comparer la fonction de la protéine ClC-4 « modifiée » trouvée chez les patients avec une protéine ClC-4 fonctionnant normalement. Cette méthode permet aux chercheurs de déterminer non seulement si la protéine ClC-4 modifiée fonctionne différemment, mais aussi de quelle manière (par exemple, elle ne fonctionne pas du tout, elle fonctionne moins, elle fonctionne différemment). Il s’agit d’une connaissance très importante pour les efforts visant à développer des thérapies efficaces pour la CLCN4-NDC.

La figure ci-dessous, tirée de la nouvelle publication, montre un schéma de la protéine ClC-4 (en gris), chaque point représentant une variante de la protéine ClC-4 trouvée chez 59 des patients inclus dans l’étude, et les différentes couleurs indiquant comment ce changement spécifique a affecté la fonction de la protéine. Dans l’ensemble, les résultats ont révélé une plus grande variété d’impacts sur la fonction de ClC-4 que celle décrite précédemment, soulignant la complexité de la CLCN4-NDC et fournissant des informations clés pour guider les efforts de recherche futurs.

Quelle est la prochaine étape ?

Plus de recherche ! Bien que cette nouvelle publication ait considérablement accru nos connaissances sur la CLCN4-NDC, d’autres travaux sont nécessaires pour continuer à découvrir le spectre des variantes du gène CLCN4 et leurs implications sur la fonction de la protéine et les symptômes cliniques. Plus nous comprendrons la fonction de ClC-4 et de CLCN4-NDC, plus nous aurons de chances de trouver des options thérapeutiques efficaces.

Puis-je vous aider ?

Si, vous le pouvez ! Si vous ou un membre de votre famille proche avez reçu un diagnostic de CLCN4-NDC, vous pouvez nous aider à en savoir plus sur cette maladie en participant au registre des patients du CLCN4, hébergé par Simons Searchlight. Pour en savoir plus sur le registre et sur la manière de s’y inscrire , cliquez ici!

Vous pouvez également nous aider en faisant un don ou en nous aidant à collecter des fonds afin que nous puissions continuer à soutenir la recherche scientifique indispensable sur les maladies liées à la CLCN4.

Merci aux auteurs

Au nom de la communauté CLCN4, nous tenons à remercier les auteurs de l’article, avec une mention spéciale pour le Dr Emma Palmer, le Dr Vera Kalscheuer et le Dr Michael Pusch, qui ont dirigé les efforts et le travail qui ont abouti à cette publication et ont contribué à la préparation de ce résumé. Un grand merci à Natalie Grainger (UNSW) pour le travail fantastique qu’elle a réalisé en produisant le résumé de l’instantané.