El fenotipo clínico de la CLCN4 puede incluir discapacidad intelectual o problemas específicos de aprendizaje, rasgos autistas, una mayor probabilidad de depresión y ansiedad, hipotonía infantil, epilepsia, trastornos del movimiento, incluyendo alteraciones de la marcha, cambios en la materia blanca en las imágenes cerebrales, dificultades de alimentación, baja estatura/falta de crecimiento y anomalías funcionales del intestino. Hasta la fecha se ha publicado información clínica sobre 53 individuos con una alteración del gen CLCN4, procedentes de 17 familias (ver publicaciones), y actualmente se está estudiando una cohorte clínica mayor. Se diagnosticarán más individuos a medida que las pruebas genómicas se utilicen más para la discapacidad intelectual no diagnosticada.

Hasta ahora se ha comprobado que esta enfermedad es totalmente penetrante en los varones afectados. Sin embargo, la gravedad de los síntomas puede variar significativamente en una familia. La presencia de un trastorno convulsivo intratable suele asociarse a un fenotipo más grave. A continuación se resumen las principales características clínicas de los varones y mujeres publicados: 1. Discapacidad intelectual (DI): presente en el 100% de los varones afectados. La gravedad de la discapacidad intelectual ha variado desde el límite (1/30: 3%), a leve (7/30: 23%), moderada 9/30 (30%) y grave/profunda (13/30 :43%). El lenguaje expresivo y receptivo suele ser un área de especial preocupación. 2. Trastorno convulsivo diagnosticado en el 53% de los varones afectados. Las convulsiones han sido bien controladas en el 44% de los afectados y son intratables a la politerapia en el 55% de los afectados. La semiología de las convulsiones puede variar desde convulsiones infrecuentes, bien controladas con monoterapia, hasta epilepsia infantil grave e intratable, incluso dentro de una misma familia. Los tipos de convulsiones notificados incluyen espasmos infantiles, ausencias, mioclónicas, tónicas, parciales complejas y tónico-clónicas generalizadas. Los hallazgos del EEG incluyen picos focales, picos multifocales y ralentización de fondo generalizada. 3. Problemas de comportamiento/trastornos de salud mental (19/30 (63%). Algunos varones tienen una personalidad amable, sin comportamientos desafiantes significativos ni problemas de salud mental, pero el 63% tienen problemas de comportamiento o de salud mental significativos, como comportamiento hetero- y auto-agresivo, comportamiento repetitivo de tipo autista u obsesivo-compulsivo e hiperactividad. El 24% de los varones, tienen síntomas depresivos o de ansiedad incluyendo un diagnóstico de trastorno bipolar. 4. Síntomas neurológicos adicionales: hipotonía infantil en 9 varones de 7 familias. Los signos neurológicos adicionales notificados en la infancia incluyen estrabismo (3 varones), discapacidad visual cortical (2 varones), anomalía de la marcha (1 varón), movimientos coreiformes de las extremidades superiores (1 varón) y espasticidad evolutiva de las extremidades superiores / generalizada en la infancia (2 varones). Ataxia progresiva y/o espasticidad de las extremidades inferiores se han visto después de la tercera década de vida en 4 varones de 2 familias. Se necesitarán datos longitudinales adicionales para evaluar la frecuencia de los síntomas neurológicos progresivos en los varones afectados. 5. Neuroimagen Se observaron anomalías en la neuroimagen/neuropatología en 8 varones analizados de 6 familias. Sin embargo, muchos varones no se han sometido a una neuroimagen: la resonancia magnética cerebral fue normal en otros 4 varones. Las anomalías de la materia blanca y la atrofia cortical eran características: se observó leucomalacia periventricular y/o dilatación ventricular en la infancia, con características adicionales de mielinización retardada y cuerpo calloso hipoplásico en la primera infancia y atrofia cortical y en la edad media y avanzada. 6. Parámetros de crecimiento y dismorfismo: Los rasgos distintivos comunes en los varones de edad avanzada incluyen una cara larga con nariz recta y un mentón puntiagudo prominente, que se vuelve más «cuadrado» con la edad, y una parte media de la cara relativamente plana. Los rasgos faciales no son tan característicos en los varones más jóvenes. Los parámetros de crecimiento suelen estar dentro del rango normal, pero muchos individuos mayores tienen un hábito corporal delgado y se ha observado tanto micro como macrocefalia. 7. Rasgos adicionales: No se ha informado de ningún patrón consistente de síntomas extra-neurocognitivos, y muchos rasgos se observan comúnmente en niños con DI de otras causas: incluidos el reflujo gastroesofágico y las dificultades tempranas de alimentación. Ocasionalmente se ha informado de escoliosis, criptorquidia y hernia inguinal.

Se ha informado de que el fenotipo de las mujeres con variantes familiares de CLCN4 es sorprendentemente variable, yendo desde las aparentemente no afectadas hasta las gravemente afectadas, incluso dentro de una misma familia. Dos mujeres portadoras obligadas de una familia presentaron dificultades sutiles de aprendizaje/conducta. Una hembra heterocigótica de otra familia tenía una ID grave, un trastorno convulsivo intratable, atrofia cerebral y espasticidad y ataxia progresivas. No se ha encontrado ningún diagnóstico alternativo en esta hembra gravemente afectada.

El fenotipo en las 5 mujeres heterocigotas con variantes de novo de las que se ha informado es más grave y coincide con el fenotipo de los varones hemicigotos.