El gen CLCN4 codifica la proteína CIC-4, que es un intercambiador de 2Cl-/H+ que se expresa en compartimentos intracelulares en una amplia variedad de tejidos, pero de forma destacada en el cerebro y el músculo esquelético. Se cree que ClC-4 se expresa dentro de las células en los endosomas y posiblemente en el retículo endoplásmico, y que participa en la homeostasis iónica de los endosomas y en el tráfico intracelular. Estudios en ratones han sugerido un papel de CIC-4 en la diferenciación neuronal: las neuronas del hipocampo de ratones con Clcn4 knockout y las neuronas wild-type sometidas a un knockdown de Clcn4 mediado por ARNhc demuestran una reducción del número total de ramas dendríticas por neurona. Sin embargo, la fisiopatología del trastorno relacionado con el Clcn4 en los seres humanos no se comprende del todo. El espectro de mutaciones incluye variantes de cambio de marco, de sentido erróneo y de sitio de empalme, así como microdeleciones cromosómicas. Las variantes patógenas con sentido erróneo se agrupan en los dominios helicoidales trans o intermembrana de la proteína, o en el dominio de la cistationina-β-sintasa (CBS) que se cree que es importante para el cierre del antiportador. Se ha demostrado que todas las variantes con sentido erróneo conocidas hasta la fecha que se agrupan en estas regiones tienen un efecto funcional en los estudios electrofisiológicos cuando se expresan heterológicamente en oocitos de Xenopus laevis. Todas las hembras afectadas conocidas hasta la fecha tienen una variante sin sentido en CLCN4: las hembras portadoras heterocigotas en familias con variantes de pérdida de función previstas tienen fenotipos esencialmente normales.