Il gene CLCN4 e la proteina ClC-4

Il gene CLCN4 codifica la proteina CIC-4 che è uno scambiatore 2Cl-/H+ espresso in compartimenti intracellulari in un’ampia varietà di tessuti, ma prominentemente nel cervello e nel muscolo scheletrico. Si pensa che ClC-4 sia espresso all’interno delle cellule negli endosomi e possibilmente nel reticolo endoplasmatico e che sia coinvolto nell’omeostasi ionica degli endosomi e nel traffico intracellulare. Un ruolo di CIC-4 nella differenziazione neuronale è stato suggerito da studi sui topi: neuroni ippocampali da topi knockout Clcn4 e neuroni wild-type sottoposti a knockdown shRNA-mediato Clcn4 dimostrano una riduzione del numero totale di rami dendritici per neurone. Tuttavia, la fisiopatologia del disordine legato a CLCN4 negli esseri umani è incompletamente compresa.

Lo spettro di mutazioni comprende varianti frameshift, missense e splice site, e microdelezioni cromosomiche.
Le varianti patogene missense si raggruppano all’interno dei domini elicoidali trans o intermembrana della proteina, o del dominio della cistationina-β-sintasi (CBS) che si crede sia importante per il gating dell’antiportere. Tutte le varianti missense conosciute fino ad oggi che si raggruppano in queste regioni hanno dimostrato di avere un effetto funzionale su studi elettrofisiologici quando espresse eterologicamente in ovociti di Xenopus laevis. Tutte le femmine affette conosciute finora hanno una variante missenso in CLCN4: le portatrici eterozigote in famiglie con varianti di perdita di funzione previste hanno fenotipi essenzialmente normali.

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