Le phénotype clinique de l’affection liée à la CLCN4 peut inclure une déficience intellectuelle ou des troubles spécifiques de l’apprentissage, des caractéristiques autistiques, un risque accru de dépression et d’anxiété, une hypotonie infantile, une épilepsie, des troubles du mouvement, y compris des troubles de la démarche, des modifications de la substance blanche à l’imagerie cérébrale, des difficultés d’alimentation, une petite taille/un retard de croissance et des anomalies fonctionnelles de l’intestin.   À ce jour, des informations cliniques sont publiées sur 53 individus présentant une modification du gène CLCN4, issus de 17 familles (voir les publications), et une cohorte clinique plus importante est actuellement étudiée. Davantage d’individus seront diagnostiqués car les tests génomiques sont de plus en plus utilisés pour les déficiences intellectuelles non diagnostiquées.

Jusqu’à présent, cette affection s’est toujours révélée être entièrement pénétrante chez les mâles affectés. Cependant, la gravité des symptômes peut varier considérablement dans une famille. La présence d’un trouble convulsif intraitable est généralement associée à un phénotype plus sévère. Les principales caractéristiques cliniques des mâles et des femelles publiés sont résumées ci-dessous : 1. Déficience intellectuelle (DI) : présente chez 100 % des mâles affectés. La gravité de la déficience intellectuelle varie de limite (1/30 : 3%), à légère (7/30 : 23%), modérée 9/30 : 30%) et sévère/profonde (13/30 : 43%). Le langage expressif et réceptif est généralement un domaine particulièrement préoccupant. 2. Des crises d’épilepsie ont été diagnostiquées chez 53% des hommes affectés. Les crises ont été bien contrôlées chez 44% de ceux qui ont des crises et intraitables à la polythérapie chez 55% de ceux qui ont des crises. La sémiologie des crises peut varier de crises peu fréquentes, bien contrôlées par une monothérapie, à une épilepsie infantile sévère et intraitable, même au sein d’une même famille. Les types de crises signalés comprennent les spasmes infantiles, l’absence, la myoclonie, la tonicité, les crises partielles complexes et la tonico-clonique généralisée. Les résultats de l’EEG signalés comprennent des pointes focales, des pointes multifocales et un ralentissement de fond généralisé. 3. Problèmes comportementaux/troubles de la santé mentale (19/30 (63%). Certains hommes ont été signalés comme ayant une personnalité aimable et ne présentant pas de comportements difficiles ou de problèmes de santé mentale importants, mais 63% ont été signalés comme présentant des problèmes de comportement ou de santé mentale importants, notamment un comportement hétéro- et auto-agressif, un comportement répétitif de type autistique ou obsessionnel-compulsif et une hyperactivité. Des symptômes de dépression ou d’anxiété ont été signalés chez 24% des garçons, dont un diagnostic de trouble bipolaire. 4. Symptômes neurologiques supplémentaires: infantile  une hypotonie a été signalée chez 9 mâles dans 7 familles. Les autres signes neurologiques signalés pendant l’enfance comprenaient un strabisme (3 garçons), une déficience visuelle corticale (2 garçons), une anomalie de la démarche (1 garçon), des mouvements chorégraphiques des membres supérieurs (1 garçon) et une spasticité évolutive des membres supérieurs / généralisée pendant l’enfance (2 garçons). Une ataxie progressive et/ou une spasticité des membres inférieurs ont été décrites après la troisième décennie chez 4 mâles de 2 familles. Des données longitudinales supplémentaires seront nécessaires pour évaluer la fréquence des symptômes neurologiques progressifs chez les mâles atteints. 5. Neuroimagerie: Des anomalies en neuroimagerie/neuropathologie ont été notées chez 8 mâles testés dans 6 familles. Cependant, de nombreux mâles n’ont pas subi de neuroimagerie : l’IRM cérébrale était normale chez 4 autres mâles. Les anomalies de la substance blanche et l’atrophie corticale étaient caractéristiques : une leucomalacie périventriculaire et/ou une dilatation ventriculaire ont été notées dans l’enfance avec des caractéristiques supplémentaires de myélinisation retardée et de corps calleux hypoplasique dans la petite enfance et d’atrophie corticale à l’âge moyen et avancé. 6. Paramètres de croissance et dysmorphisme: Les traits distinctifs communs des hommes âgés sont un visage long avec un nez droit et un menton pointu proéminent, qui devient plus « carré » avec l’âge, et un milieu de visage relativement plat. Les traits du visage ne sont pas aussi caractéristiques chez les hommes plus jeunes. Les paramètres de croissance se situent généralement dans la fourchette normale, mais de nombreux individus plus âgés ont une silhouette maigre et une micro et macrocéphalie a été constatée. 7. Caractéristiques supplémentaires: Aucun schéma cohérent de symptômes extra-neurocognitifs n’a été signalé, et de nombreuses caractéristiques sont couramment observées chez les enfants atteints de DI d’autres causes : notamment le reflux gastro-œsophagien et les difficultés d’alimentation précoces. Une scoliose, une cryptorchidie et une hernie inguinale ont été occasionnellement signalées.

Le phénotype des femelles porteuses de variantes familiales de la CLCN4 a été signalé comme étant étonnamment variable, allant d’une absence totale d’affectation à une affectation sévère, même au sein d’une même famille. Deux femmes porteuses obligatoires d’une famille ont noté des difficultés subtiles d’apprentissage/de comportement. Une femelle hétérozygote d’une autre famille présentait une DI sévère, un trouble épileptique réfractaire, une atrophie cérébrale et une spasticité et une ataxie progressives. Aucun diagnostic alternatif n’a été trouvé chez cette femelle gravement atteinte.

Le phénotype des 5 femelles hétérozygotes rapportées avec des variants de novo s’est avéré plus sévère et conforme au phénotype des mâles hémizygotes. 1. Déficience intellectuelle Une femelle affectée présentait une déficience intellectuelle limite, 2 une déficience intellectuelle modérée et 2 une déficience intellectuelle grave-profonde ; là encore, le développement du langage, en particulier le langage expressif, a été noté comme un domaine particulièrement préoccupant. 2. Trouble épileptique Deux filles porteuses de variantes de novo présentent des troubles épileptiques de gravité variable. 3. Troubles du comportement/de la santé mentale Deux filles ont des comportements d’automutilation, l’une d’entre elles a été évaluée comme étant émotionnellement réactive ; les deux autres filles n’ont pas de problèmes comportementaux significatifs. 4. Symptômes neurologiques Trois filles présentaient une hypotonie infantile et une a développé un tonus périphérique légèrement accru avec des réflexes rotuliens vifs. 5. Modifications de la neuro-imagerie Quatre filles ont subi une neuro-imagerie par IRM : rapportée comme normale pour 2 d’entre elles ; il y avait une neuropathologie subtile chez les 2 autres avec une hypoplasie diffuse du cortex et du corps calleux chez l’une et un élargissement persistant du troisième ventricule et des hyperintensifications sous-corticales T2/FLAIR chez l’autre. 6. Paramètres de croissance/dysmorphisme Deux des filles présentant des variantes de novo ont une microcéphalie. Il existe des preuves émergentes qu’une variante récurrente particulière chez les femelles est associée à un retard de croissance important et à une petite taille. Des caractéristiques dysmorphiques subtiles ont été notées chez 3 filles, notamment des fissures palpébrales en pente descendante avec une arête nasale déprimée. 7. Caractéristiques supplémentaires Deux des cinq filles présentaient d’importantes difficultés d’alimentation dans la petite enfance ; l’une d’entre elles présentait une hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et une dysplasie bilatérale de la hanche et l’autre une scoliose. Cependant, la pathogénicité de la variante CLCN4 signalée chez la personne atteinte de CDH est incertaine, et il n’est pas certain que la variante CLCN4 soit la cause de la CDH.