Palmer et al. 2023 – Una sintesi per le famiglie

Cosa è stato fatto prima

Nel 2018, la dott.ssa Emma Palmer, la dott.ssa Vera Kalscheuer e colleghi hanno fornito una descrizione delle caratteristiche genetiche e cliniche di 52 individui con CLCN4-NDC. I loro risultati sono riassunti di seguito:

Complessivamente, nella nuova pubblicazione, gli autori hanno voluto ampliare il loro lavoro precedente ma esaminando una coorte più ampia di individui con CLCN4 cambiamenti genetici. Grazie a uno sforzo collaborativo e internazionale con clinici di tutto il mondo, hanno fornito dati clinici su 56 nuove famigliee attraverso una revisione di casi nuovi e precedentemente pubblicati hanno hanno riassunto le caratteristiche di 122 individui con CLCN4 cambiamenti genici, la più grande coorte fino ad oggi. Infine, hanno esaminato il effetti di 59 diverse varianti del gene CLCN4 sulla funzione di ClC-4.

Cosa hanno trovato

1. Riassunto delle caratteristiche cliniche (*percentuali indicate per il numero totale di casi segnalati; 56 nuovi individui + individui segnalati in precedenza)

Difficoltà di apprendimento – sono la caratteristica clinica più comune nei maschi (il più delle volte i maschi presentano una disabilità intellettiva da moderata a grave, ma a volte le difficoltà di apprendimento sono borderline o lievi). Nelle femmine, la previsione della funzione cognitiva è molto più difficile. Gli individui con varianti de novo spesso presentano difficoltà di apprendimento più significative, ma non è sempre così.

Difficoltà di linguaggio e di parola – il 100% dei maschi presenta ritardi nel linguaggio e nella parola. Il ritardo nel parlare e nel linguaggio colpisce la maggior parte (95%) delle femmine con varianti de novo, ma meno del 15% delle femmine con varianti ereditarie o varianti di cui non sappiamo ancora se siano ereditarie o de novo.

Condizioni comportamentali e di salute mentale: le condizioni più comuni sono

• disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD/iperattività/impulsività/irrequietezza (30% dei maschi; 35% delle femmine con una variante de novo );
• disturbo dello spettro autistico. Questo è stato diagnosticato nel 25% dei maschi e nel 30% delle femmine con varianti de novo ;
• comportamenti difficili/scatti d’ira (28% maschi, 30% femmine con varianti de novo );
• ansia (17% dei maschi; 45% delle femmine con varianti de novo; 8,1% delle femmine con varianti ereditarie/eredità sconosciuta).

Meno frequenti ma osservati sono anche il comportamento ossessivo compulsivo (10% maschi, 10% femmine con varianti de novo ), la depressione e il disturbo bipolare (8,6% maschi, 5% femmine con varianti de novo ).

Epilessia – colpisce il 60% di tutti i maschi, il 25% delle femmine con varianti de novo. L’esordio delle crisi epilettiche avviene in genere entro i primi 3 anni di vita (ma ci sono un paio di individui che si sono sviluppati nei primi anni dell’adolescenza). I tipi di crisi più comuni sono le crisi generalizzate di assenza e tonico-cloniche e le crisi ad insorgenza focale. L’epilessia è spesso facile da trattare con farmaci antiepilettici, ma in alcuni individui può essere più difficile e richiedere trattamenti multipli. Finora non esiste una relazione chiara tra la gravità dell’epilessia e la gravità delle difficoltà di apprendimento.

Finora non è stato dimostrato che i farmaci antiepilettici specifici siano più utili per controllare le crisi nei soggetti con CLCN4-NDC.

Differenze cerebrali – la neuroimmagine (risonanza magnetica o TAC del cervello) ha mostrato differenze nella struttura del cervello in poco meno del 70% dei maschi e nel 60% delle femmine con varianti de novo. I risultati più comuni sono stati cambiamenti nella materia bianca cerebrale (57% maschi; 30% femmine con varianti de novo ) e anomalie del corpo calloso, un tratto di materia bianca che collega le due metà del cervello (40% maschi; 23,5% femmine con varianti de novo ). Nessuna di queste differenze cerebrali ha richiesto interventi o trattamenti specifici.

Altri sintomi neurologici – l’ipotonia infantile (tono muscolare debole) è stata riportata in circa il 40% dei maschi e nel 55% delle femmine con varianti de novo. I sintomi neurologici a insorgenza più tardiva includono tremore, atassia (andatura instabile), ipercinesia (movimenti molto rapidi) o movimenti stereotipati (ripetitivi e insoliti), altri cambiamenti nell’andatura come camminare con una postura chinata o spasticità progressiva (aumento del tono), osservati nel 26% dei maschi e nel 40% delle femmine con varianti de novo.

Problemi gastrointestinali – questi hanno interessato molti individui. I sintomi includevano reflusso gastrointestinale (15% maschi, 25% femmine con varianti de novo ); costipazione (15% maschi, 35% femmine con varianti de novo ); difficoltà di alimentazione (17% maschi, 55% femmine con varianti de novo ).

Problemi di crescita – Un lento aumento di peso ha interessato circa il 15% dei maschi e il 30% delle femmine con varianti de novo. Alcuni individui avevano una bassa statura (15% maschi, 30% femmine con varianti de novo ). La microcefalia progressiva (una circonferenza cranica più piccola di quella tipica) era più comune nelle femmine con varianti de novo (~70%) rispetto ai maschi (~20%).

Altri risultati – altre caratteristiche cliniche meno comunemente riscontrate includono scoliosi (un’oscillazione della colonna vertebrale), pes planus (piedi piatti) e/o articolazioni lasse, disturbi del sonno, otite media con versamenti (infezioni dell’orecchio medio) e strabismo (strabismo).

Tuttavia, altri organi, come il cuore, i reni e il fegato, non sembrano essere interessati nei soggetti con CLCN4-NDC. Non ci sono prove di un aumento del rischio di tumori.

2. Sintesi dell’analisi delle varianti del gene CLCN4 e del loro effetto sulla funzione della proteina ClC-4

I potenziali effetti delle varianti del gene CLCN4 sulla funzione della proteina ClC-4 sono stati studiati utilizzando una tecnica che consente agli scienziati di confrontare la funzione della ClC-4 “mutata” trovata nei pazienti con una ClC-4 normalmente funzionante. Questo metodo permette ai ricercatori non solo di determinare se la proteina ClC-4 mutata funziona in modo diverso, ma anche in che modo (ad esempio non funziona affatto, funziona meno, funziona in modo diverso). Si tratta di conoscenze fondamentali per lo sviluppo di terapie efficaci per la CLCN4-NDC.

La figura sottostante, tratta dalla nuova pubblicazione, mostra uno schema della proteina ClC-4 (in grigio), con ogni punto che rappresenta una variante della proteina ClC-4 riscontrata in 59 dei pazienti inclusi nello studio e con i diversi colori che indicano come quella specifica modifica abbia influenzato la funzione della proteina. Nel complesso, i risultati hanno rivelato un’ampia varietà di impatti sulla funzione della ClC-4 rispetto a quanto descritto in precedenza, evidenziando la complessità della CLCN4-NDC e fornendo spunti fondamentali per guidare ulteriori sforzi di ricerca.

Cosa succederà ora?

Più ricerca! Sebbene questa nuova pubblicazione abbia aumentato in modo significativo le nostre conoscenze sulla CLCN4-NDC, è necessario un ulteriore lavoro per continuare a conoscere lo spettro delle varianti del gene CLCN4 e le loro implicazioni sulla funzione della proteina e sui sintomi clinici. Più conosciamo la funzione di ClC-4 e CLCN4-NDC, più possibilità abbiamo di trovare opzioni terapeutiche efficaci.

Posso aiutarvi?

Sì, è possibile! Se tu o un tuo familiare hai una diagnosi di CLCN4-NDC, puoi aiutarci a conoscere meglio questa patologia partecipando al registro dei pazienti CLCN4, ospitato da Simons Searchlight. Per saperne di più sul registro e sulle modalità di iscrizione, clicca qui!

Puoi anche contribuire con una donazione o aiutandoci a raccogliere fondi per continuare a sostenere la tanto necessaria ricerca scientifica sulle condizioni legate alla CLCN4.

Grazie agli autori

A nome della comunità CLCN4 desideriamo ringraziare gli autori dell’articolo, con una menzione speciale per la Dott.ssa Emma Palmer, la Dott.ssa Vera Kalscheuer e il Dott. Michael Pusch, che hanno guidato gli sforzi e il lavoro che hanno portato a questa pubblicazione e hanno contribuito alla preparazione di questa sintesi. Un grande ringraziamento va a Natalie Grainger (UNSW) per il suo fantastico lavoro di produzione del riassunto istantaneo.