Il fenotipo clinico della condizione legata a CLCN4 può includere disabilità intellettuali o difficoltà specifiche di apprendimento, caratteristiche autistiche, una maggiore probabilità di depressione e ansia, ipotonia infantile, epilessia, disturbi del movimento compresi i disturbi dell’andatura, cambiamenti della materia bianca nell’imaging cerebrale, difficoltà di alimentazione, bassa statura/insufficienza a crescere e anomalie intestinali funzionali. Ad oggi sono pubblicate informazioni cliniche su 53 individui con un cambiamento del gene CLCN4, provenienti da 17 famiglie (vedi pubblicazioni), con una coorte clinica più ampia attualmente in fase di studio. Verranno diagnosticati più individui poiché i test genomici vengono utilizzati più comunemente per la disabilità intellettiva non diagnosticata.

Finora questa condizione è sempre risultata completamente penetrante nei maschi affetti. Tuttavia, la gravità dei sintomi può variare significativamente in una famiglia. La presenza di un disturbo convulsivo intrattabile è solitamente associata ad un fenotipo più grave. Le principali caratteristiche cliniche dei maschi e delle femmine pubblicate sono riassunte di seguito: 1. Disabilità intellettuale (ID): presente nel 100% dei maschi affetti. La gravità della disabilità intellettiva è variata da borderline (1/30: 3%), a lieve (7/30: 23%), moderata 9/30 (30%) e grave/profonda (13/30 :43%). Il linguaggio espressivo e ricettivo è comunemente un’area di particolare preoccupazione. 2. Il disturbo convulsivo è stato diagnosticato nel 53% dei maschi affetti. Le convulsioni sono state ben controllate nel 44% di quelli con convulsioni e intrattabili alla politerapia nel 55% di quelli con convulsioni. La semiologia delle convulsioni può variare da convulsioni infrequenti, ben controllate con la monoterapia a gravi epilessie intrattabili ad insorgenza infantile, anche all’interno di una famiglia. I tipi di convulsioni riportati includono spasmi infantili, assenza, mioclonico, tonico, parziale complesso e tonico-clonico generalizzato. I risultati EEG riportati includono picchi focali, picchi multifocali e rallentamento di fondo generalizzato. 3. Problemi comportamentali/disordini di salute mentale (19/30 (63%). Alcuni maschi sono stati segnalati come di personalità amabile senza significativi comportamenti impegnativi o problemi di salute mentale, ma al 63% sono stati segnalati significativi problemi comportamentali o di salute mentale tra cui comportamento etero e auto-aggressivo, comportamento ripetitivo di tipo autistico o ossessivo-compulsivo e iperattività. Sintomi depressivi o di ansia sono stati riportati nel 24% dei maschi, compresa una diagnosi di disturbo bipolare. 4. Sintomi neurologici aggiuntivi Infantile: l’ipotonia è stata riportata in 9 maschi in 7 famiglie. Ulteriori segni neurologici riportati nell’infanzia hanno incluso strabismo (3 maschi), deficit visivo corticale (2 maschi), anomalia dell’andatura (1 maschio), movimenti coreiformi degli arti superiori (1 maschio) e spasticità evolutiva degli arti superiori / generalizzata nell’infanzia (2 maschi). Atassia progressiva e/o spasticità degli arti inferiori sono state descritte dopo la terza decade in 4 maschi di 2 famiglie. Saranno necessari ulteriori dati longitudinali per valutare quanto siano comuni i sintomi neurologici progressivi nei maschi affetti. 5. Anomalie di neuroimmagine/neuropatologia sono state notate in 8 maschi esaminati in 6 famiglie. Tuttavia, molti maschi non sono stati sottoposti a neuroimaging: la risonanza magnetica cerebrale era normale in altri 4 maschi. Anomalie della materia bianca e atrofia corticale erano caratteristiche: la leucomalacia periventricolare e/o la dilatazione ventricolare sono state notate nell’infanzia con caratteristiche aggiuntive di mielinizzazione ritardata e corpo calloso ipoplasico nella prima infanzia e atrofia corticale ed età media e avanzata. 6. Parametri di crescita e dismorfismo I tratti distintivi comuni negli individui maschi più anziani comprendevano un viso lungo con naso dritto e un mento prominente a punta, che diventa più ‘squadrato’ con l’età, e una faccia centrale relativamente piatta. I tratti facciali non sono così caratteristici nei maschi più giovani. I parametri di crescita sono generalmente all’interno della gamma normale, tuttavia molti individui anziani hanno un habitus corporeo magro e sono state notate sia micro che macrocefalie. 7. Caratteristiche aggiuntive: Non è stato riportato alcun modello coerente di sintomi extra-neurocognitivi, e molte caratteristiche sono comunemente viste in bambini con ID di altre cause: incluso reflusso gastroesofageo e difficoltà di alimentazione precoce. Scoliosi, criptorchidismo ed ernia inguinale sono stati riportati occasionalmente.

Il fenotipo nelle femmine con varianti CLCN4 familiare è stato segnalato per essere sorprendentemente variabile, che vanno da apparentemente completamente non affetti a gravemente colpiti, anche all’interno di una famiglia. Due portatori femminili obbligati di una famiglia hanno notato di avere sottili difficoltà di apprendimento/comportamento. Una femmina eterozigote di un’altra famiglia aveva una grave ID, un disturbo convulsivo intrattabile, atrofia cerebrale, spasticità progressiva e atassia. Nessuna diagnosi alternativa è stata trovata in questa femmina gravemente colpita.

Il fenotipo nelle 5 femmine eterozigoti riportate con varianti de novo è stato trovato più grave e coerente con il fenotipo nei maschi emizigoti. 1. Disabilità intellettuale Una femmina affetta aveva borderline, 2 avevano moderato e 2 avevano grave-profondo disabilità intellettuale; ancora una volta lo sviluppo del linguaggio, soprattutto il linguaggio espressivo, è stato notato come un’area di particolare preoccupazione. 2. Disturbo convulsivo Due ragazze con varianti de novo hanno disturbi convulsivi di varia gravità. 3. Condizioni comportamentali/di salute mentale Due ragazze hanno comportamenti autolesionistici, una è stata valutata come emotivamente reattiva; le altre due ragazze non avevano problemi comportamentali significativi. 4. Sintomi neurologici Tre bambine avevano ipotonia infantile e una ha sviluppato un tono periferico leggermente aumentato con riflessi patellari vivaci. 5. Cambiamenti di neuroimaging Quattro bambine avevano neuroimaging da MRI: riportato come normale per 2; c’era sottile neuropatologia negli altri 2 con diffusa corticale e ipoplasia del corpo calloso in uno e persistentemente allargato terzo ventricoli e T2/FLAIR iperintensità subcorticale nell’altro. 6. Parametri di crescita/dismorfismo Due delle ragazze con varianti de novo hanno microcefalia. C’è l’evidenza emergente che una particolare variante ricorrente nelle femmine è associata con una significativa mancanza di crescita e bassa statura. Sottili caratteristiche dismorfiche sono state notate in 3 ragazze tra cui fessure palpebrali inclinate verso il basso con ponte nasale depresso. 7. Caratteristiche aggiuntive Due delle cinque bambine hanno avuto significative difficoltà di alimentazione nell’infanzia; una aveva un’ernia diaframmatica congenita (CDH) e displasia bilaterale dell’anca e una aveva la scoliosi. Tuttavia, la patogenicità della variante CLCN4 riportata nell’individuo con CDH è incerta, e non è certo che la variante CLCN4 sia causale della CDH.