Genética del CLCN4

Los hombres sólo tienen un cromosoma X: heredan un cromosoma X de su madre y un cromosoma Y de su padre. Esto significa que los varones sólo tienen una copia del gen CLCN4: no tienen una copia «de reserva» si tienen un fallo en el gen CLCN4. Los varones con un cambio en el gen CLCN4 (ya sea heredado de su madre o debido a un cambio de novo) tendrán síntomas de CLCN4 – pero estos síntomas pueden variar ampliamente en gravedad y frecuencia.

Las mujeres tienen dos cromosomas X: heredan un cromosoma X de su madre y otro cromosoma X de su padre. Esto significa que tienen potencialmente una copia funcional «de reserva» del gen CLCN4. Sin embargo, en general las mujeres sólo tienen una copia funcional de un cromosoma X en cada célula, debido a un proceso llamado «inactivación del cromosoma X«. Nuestro conocimiento actual es que la gravedad con la que una mujer se verá afectada por el CLCN4 depende de qué proporción de las células de su cerebro inactivan la copia del cromosoma X con el fallo del CLCN4, y qué proporción de las células de su cerebro inactivan la copia del cromosoma X con la copia funcional del gen. La gravedad de la afectación de una mujer parece estar influida también por el hecho de que el cambio genético se haya producido por primera vez al ser concebida (un cambio de novo: véase más adelante) o por el hecho de que el cambio genético se haya heredado. Las mujeres que heredan un cromosoma X con un cambio en el gen CLCN4 suelen denominarse «portadoras». Las mujeres portadoras pueden no tener ningún síntoma, o pueden tener algunos síntomas de la afección relacionada con el CLCN4, normalmente (pero no siempre) en el extremo leve del espectro. Algunas mujeres portadoras pueden, por ejemplo, tener problemas leves de aprendizaje o del habla o una mayor probabilidad de padecer trastornos mentales (ansiedad y/o depresión). Por otro lado, las mujeres con una alteración de novo del gen CLCN4 suelen tener una gama de síntomas similar a la de los hombres. Así que, en resumen: Los varones con una alteración del CLCN4 siempre tienen síntomas, las mujeres con una alteración del CLCN4 pueden no estar afectadas en absoluto, tener síntomas leves o síntomas más graves. Es más probable que se vean afectadas si el cambio genético se produjo de novo (cuando fueron concebidas) en lugar de ser heredado de uno de los padres. Todavía tenemos mucho que aprender para comprender mejor esta complejidad.

Los niños pueden tener una enfermedad del CLCN4 de novo o heredada. Para saber con seguridad cuál es la situación en su familia, es necesario realizar pruebas genéticas a los padres. Tras las pruebas de los padres, esta información debe incluirse en el informe de la prueba genética de su hijo. Cambios genéticos de novo del CLCN4. Un individuo puede nacer con un nuevo cambio genético (de novo) en el gen CLCN4, que no se hereda de su madre o de su padre. Esto suele deberse a que el fallo del CLCN4 se produjo por primera vez al concebir al bebé (cuando el óvulo y el esperma se unieron para formar un bebé). La condición relacionada con el CLCN4 no fue causada por nada que los padres hicieran o dejaran de hacer, como tomar ciertos medicamentos o exposiciones ambientales, simplemente ocurre por casualidad. No fue «culpa» de nadie. Existe una probabilidad muy baja (estimada en 1 de cada 100) de que los hermanos de un niño con un fallo CLCN4 de novo también estén afectados por el CLCN4. Sin embargo, la probabilidad no es cero, ya que muy ocasionalmente el fallo se produjo en un grupo de óvulos en la madre o de esperma en el padre (mosaicismo de línea germinal). Los varones con un cambio genético de novo en el CLCN4 experimentarán los síntomas de la afección relacionada con el CLCN4. Las mujeres con un cambio genético CLCN4 de novo parecen mostrar una gama de síntomas similar a la de los varones.  

Alternativamente, un individuo puede heredar una alteración genética del CLCN4 en un cromosoma X de uno de sus padres. Esto significa que uno de los padres está afectado por el CLCN4 o es portador del mismo. Aproximadamente ¾ de las veces, los varones heredan el cambio genético del CLCN4 de su madre.

Las personas con CLCN4 o que son portadoras de CLCN4 tienen opciones a la hora de planificar los hijos y estas opciones pueden discutirse más a fondo con un genetista clínico. Cuando una mujer portadora tiene hijos, por cada embarazo hay un 50% de posibilidades de transmitir el cromosoma X con el gen CLCN4 en funcionamiento y un 50% de posibilidades de transmitir el cromosoma X con el cambio del gen CLCN4 (véase el diagrama siguiente). Esto significa que, por cada embarazo, una mujer portadora del CLCN4 tendría:

Los varones transmiten su cromosoma X a todas sus hijas y el cromosoma Y a sus hijos. Un varón con CLCN4, si tiene hijos:

Sabemos de al menos un varón con CLCN4 que ha tenido hijas, y esas hijas tienen dificultades de aprendizaje leves.

Las pruebas genéticas pueden ser organizadas por un pediatra o un genetista clínico. El ADN se extrae de una muestra de sangre o saliva y se analiza para detectar un cambio genético en el gen CLCNC4. En la actualidad hay una serie de tipos de pruebas genéticas que pueden utilizarse, y tu pediatra o genetista puede aconsejarte. Sería importante incluir una prueba que no sólo busque «cambios ortográficos» (cambios de sentido, de ganancia de parada, de cambio de marco y de empalme) en el gen, sino también deleciones cromosómicas pequeñas y grandes. Algunos ejemplos podrían ser un micoarray cromosómico y un exoma, o la secuenciación del genoma completo. Puedes encontrar más información sobre las pruebas genéticas aquí.