Genetica di CLCN4

I maschi hanno solo un cromosoma X: ereditano un cromosoma X dalla madre e un cromosoma Y dal padre. Questo significa che i maschi hanno solo una copia del gene CLCN4 – non hanno una copia di ‘riserva’ se hanno un’anomalia nel gene CLCN4. I maschi con un cambiamento del gene CLCN4 (ereditato dalla madre o dovuto ad un cambiamento de novo) avranno sintomi di CLCN4 – ma questi sintomi possono variare ampiamente in gravità e frequenza.

Le femmine hanno due cromosomi X: ereditano un cromosoma X dalla madre e un altro cromosoma X dal padre. Questo significa che potenzialmente hanno una copia funzionante “di riserva” del gene CLCN4. Tuttavia, in generale le femmine hanno solo una copia funzionale di un cromosoma X in ogni cellula a causa di un processo chiamato ‘inattivazione del cromosoma X‘. La nostra comprensione attuale è che quanto gravemente una femmina sarà colpita da CLCN4 dipende da quale proporzione delle cellule del suo cervello inattiva la copia del cromosoma X con il glitch CLCN4 e quale proporzione delle cellule del suo cervello inattiva la copia del cromosoma X con la copia funzionante del gene. Quanto gravemente sarà colpita una femmina sembra essere influenzato anche dal fatto che il cambiamento del gene sia avvenuto per la prima volta al momento del concepimento (un cambiamento de novo: vedi sotto) o che il cambiamento del gene sia stato ereditato. Le femmine che ereditano un cromosoma X con un cambiamento del gene CLCN4 sono spesso chiamate ‘portatrici’. Le femmine portatrici possono non avere alcun sintomo o possono avere alcuni sintomi della condizione legata a CLCN4, di solito (ma non sempre) all’estremità lieve dello spettro. Alcune portatrici possono, per esempio, avere lievi problemi di apprendimento o di linguaggio o una maggiore probabilità di condizioni di salute mentale (ansia e/o depressione). D’altra parte, le femmine con un cambiamento del gene CLCN4 de novo hanno spesso una gamma di sintomi simile a quella dei maschi. Quindi, in sintesi: I maschi con un glitch CLCN4 hanno sempre dei sintomi, le femmine con un glitch CLCN4 potrebbero essere completamente non affette, avere sintomi lievi o più gravi. È più probabile che siano affette se il cambiamento del gene è avvenuto de novo (quando sono state concepite) piuttosto che essere ereditato da un genitore. Abbiamo ancora molto da imparare per capire meglio questa complessità.

I bambini possono avere una condizione di CLCN4 de novo o ereditata. Per sapere con certezza quale sia la situazione nella sua famiglia, è necessario il test genetico dei genitori. Dopo il test dei genitori questa informazione dovrebbe essere inclusa nel rapporto del test genetico di suo figlio. De Novo Cambiamenti genetici CLCN4. Un individuo può nascere con un nuovo (de novo) cambiamento genetico nel gene CLCN4, che non è ereditato dalla madre o dal padre. Questo di solito avviene perché il difetto CLCN4 si è verificato per la prima volta al momento del concepimento (quando l’uovo e lo sperma si sono uniti per formare un bambino). La condizione relativa a CLCN4 non è stata causata da qualcosa che un genitore ha fatto o non ha fatto, come l’assunzione di determinati farmaci o esposizioni ambientali, avviene semplicemente per caso. Non è stata una ‘colpa’ di nessuno. C’è una probabilità molto bassa (stimata in 1 su 100) che anche i fratelli di un bambino con un difetto CLCN4 de novo siano affetti da CLCN4. Tuttavia, la probabilità non è nulla, poiché molto occasionalmente il glitch si è verificato in una chiazza di ovuli nella madre o di sperma nel padre (mosaicismo germinale). I maschi con un cambiamento genetico CLCN4 de novo manifesteranno i sintomi della condizione legata a CLCN4. Le femmine con un cambiamento genetico CLCN4 de novo sembrano mostrare una gamma di sintomi simile ai maschi.  

In alternativa, un individuo può ereditare un cambiamento genetico CLCN4 su un cromosoma X da un genitore. Ciò significa che un genitore è affetto o portatore di CLCN4. Circa ¾ delle volte, i maschi ereditano il cambio genetico CLCN4 dalla madre.

Le persone con CLCN4 o che sono portatrici di CLCN4 hanno delle scelte quando pianificano i figli e queste opzioni possono essere discusse ulteriormente con un genetista clinico. Quando una donna portatrice ha dei figli, per ogni gravidanza c’è il 50% di possibilità di trasmettere il cromosoma X con il gene CLCN4 funzionante e il 50% di trasmettere il cromosoma X con il cambiamento del gene CLCN4 (vedere il diagramma sottostante). Ciò significa che per ogni gravidanza una donna portatrice di CLCN4 avrebbe:

I maschi trasmettono il loro cromosoma X a tutte le loro figlie e il cromosoma Y ai loro figli. Un maschio con CLCN4, se ha figli, lo farebbe:

Siamo a conoscenza di almeno un maschio con CLCN4 che ha generato figlie, e queste figlie hanno lievi difficoltà di apprendimento.

I test genetici possono essere organizzati da un pediatra o da un genetista clinico. Il DNA viene estratto da un campione di sangue o saliva e testato per un cambiamento genetico nel gene CLCNC4. Esiste una gamma di diversi tipi di test genetici che possono essere utilizzati e il suo pediatra o genetista può consigliare. Sarebbe importante includere un test che non cerchi solo i ‘cambiamenti ortografici’ (missenso, stop-gain, frameshift e cambiamenti di splicing) nel gene ma anche piccole e grandi delezioni cromosomiche. Esempi potrebbero essere un micoarray cromosomico e un sequenziamento dell’esoma o del genoma intero. Maggiori informazioni sui test genetici si trovano qui.